198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 IIU 1989-14 n 32 7-Ámino-3-{l5-karboxi-2-melil-fi-tviazolo( 1,5- -alpirimidin-7-il]-tio-inetil}-3-cefem-4-kai— bonsav-difenil-metil-észter előállítása 9,9 g (23 mmól) 7-amino-3-{| 5-karboxi-2- -metil-s-triazolo( 1,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsavat, 70 ml metanol és 200 ml metilén-klorid elegy ben szuszpendálunk, hozzáadunk 19,03 g (100 minői) benzofenon-hidrazoriból és 21,06 g (100 mmól) saiga higany-kloridból 150 ml n-hexénban előállított és 30 ml metilén-kloridban oldott difenil-diazometánt 2 óra leforgása alatt, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 12 órán ót keverjük. A reakciókeveréket ezután szűrjük, betöményítjük, a maradékot izopropil-éterból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük, és szárítjuk. Ily módon 11,57 g cím szerinti vegyületet nyerünk (66,6%). »H-NMR (de-DMSO) ó: 2,65 (s, 311), 3,58-3,82 (m, 211), 4,23-4,18 (m, 2H), 4,83-5,17 (m, 2)1), 7,02-8,05 (ni, 23H). 36/d példa 37. példa 7-{2-(2-Amino-l ,3-tria zol-4 -ill-2-t 1-13-/3,4 - -dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-nieUl-etoxi-innno]-acetamido}-3-{[5-karboxi-2-metil-s-triazolo(l,5-a)pirimidin-7-il]-tio-metil}-3- -cefem-4-karbonsav-hidroklovid előállítása I. 5,52 g (12 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-berizoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino}-ecetsav-hidrokloridot és 11,5 g (15,2 mmól) 7-amino-3-{I5- -karboxi-2-metil-s-tríazolo(l,5-a)pirimidin-7- -il]-tio-metil}-3-cefem—1-karbonsav-difenil-metil-észtert és 2,3 g (15 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 40 ml DMF-ben oldunk, majd jéghűtés mellett hozzáadunk 3,1 g (15 mmól) DCC-t, a kapott keveréket 30 percen át jéghűtés mellett, majd szobahőmérsékleten további 1 órán ót keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, azonos térfogatú kloroformot adunk hozzá, és az így kapott keveréket 4 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben. A kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, éteri'el mossuk, szárítjuk, amikor is 13,8 g cím szerinti terméket nyerünk (96%). II. 30 ml trifluor-ecetsavat elkeverünk 10 ml anizollal, jéggel lehűtjük és hozzáadunk 3,26 g (2,7 mmól) fentiek szerint nyert difenil-metil-észtert, és a kapott keveréket 30 percig keverjük. Ezután 1 liter éterbe öntjük erőteljes keverés közben, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 1,46 g cím szerinti vegyületet nyerünk (62,5%). »H-NMR (de-DMSO) 5: 1.60 (s, 611), 2,62 (s, 3H), 3,81 (bs, 2H), 4.60 (bs, 211), 5,34 (d, J=5 Hz, 1H), 5,82- -6,22 (m, 1H), 6,83-7,60 (m, 4H), 7,93 (s, 111). A 37. példában leírtak szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő. 38. példa 7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4~il)-2-[l-(3-/3,4--dihidioxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-iminoJ-acetamido}-3-{[s-triazolo(l,5-a)pirimi-din-7-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid »H-NMR (de-DMSO) á: 1,60 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 4,53 <m, 211), 5.,38 (d, J=4 Hz, 1H), 5,86-6,17 (m, 1H), 6,78-7,66 (m, 5H), 8,22 (m, 2H). 39. példa 7-{2-(2-Amino-l,3~tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dihidi'oxi-benzoil/-kaibazoil)-l-metil-etoxi-imino ]-acetamido}-3-{[5,6-dimetil-i>-triazolo( 1,5- -a)pirimidin-7-il j-tio-met il}-3-cefem-4-karbonsav-híd r ok lórid »H-NMR (de-DMSO) 6: 1,62 Is, 6)1), 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,73 (s, 211), 4,43 (bs, 2H), 2,54 (d, J=4 Hz, 111), 5,76-6,11 (m, 1H), 6,81-7,62 (m, 4H), 8,72 (s, 1H). 40. példa 7-{2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[l-(3-/3,4-dihidroxi-benzoil/-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acelamido}-3-([2-karboxi-s-tviazolo(l,5--a)-pirimidin-7-il]-tio-metil}-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid 41. példa 7-{2-(2-Amino-l, 3- tiazol-4-il)-2-[ l-<3-/3,4- -dihidroxi-benzoil/-kaj'bazoil)-l-metil-etoxi-imino]-acetamido}-3-{[2-karboxi-5,6-dimetil-s-triazolo(l,5-a )pii'imidin-7-il]-tio-metil}-3- -cefem-4-karbonsav-hidroklorid »H-NMR (de-DMSO) 6: 1,63 (s, 611), 2,52 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 4,45 (bs, 2H), 5,28 (d, J=5 Hz, 1H), 5,30-6,21 (m, 111), 6,83-7,72 (ni, 4H). 5 11 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
