198944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 HU 198944 B 34 20 mg/kg mennyiségben Macacoknak parenterélisan a 2., 25. és 28. példa szerint előállított vegyületeket adagoltuk és mértük a vérben való felezési idejüket. A kapott eredményüket az 5. táblázatban foglaljuk össze. A vegyületek koncentrációját IIPLC eljárással határoztuk meg, az oszlopban Novapack C18 vagy Microbondapack C18 (Waters Co. gyártmány) készítményeket alkalmazva. Kontrollként cefpiramid vegyületet alkalmaztunk. 3. Biológiai példa 5. táblázat Vegyület (Na-sók) Felezési idő a vérben (óra) 2. példa szerinti 5.3 25. példa szerinti 4.0 28, példa szerinti 4.7 Cefpiramid 2.5 Amint az az 5. táblázatban közólt adatokból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek esetében a Macacok esetében mért felezési idő a vérben nagyobb, mint az összehasonlító Cefpiramid esetében. Az ismert cefalosporin vegyületek közül a Cefpiramidról köztudott, hogy annak a leghosszabb a tartózkodási ideje a vérben. Ismeretes az is, hogy a ß-laktam vegyületeknek a vérben való felezési ideje a majmok és emberek esetében hasonló {Y. Sawada et al. IJ. Pharmaco., Biopharma., 12, (1984 ) 241]}. Ennek alapján kimondhatjuk, hogy az 5. táblázatban közölt adatok alapján a találmány szerinti vegyületek emberek esetében is hosszabb felezési 5 időt mutatnak a cefpiramidhoz viszonyítva. Ezek alapján igen előnyös, hogy azonos klinikai hatás eléréséhez kevesebb számú adagolásra van szükség, mint más, hasonló hatóanyagok esetében. 4. Biológiai példa Vizsgáltuk a találmány szerinti vegyüle- 15 tek minimális gátlási koncentrációit (MIC) a Japán Kemoterápiás Egyesület standard módszere szerint. A kapott eredményeket a következő 6. és 7, táblázatban foglaltuk össze. A 7. táblázatban összehasonlító vegyü- 20 létként cefazolint (CAZ) alkalmaztunk. Amint az a 6. táblázat adataiból kitűnik a találmány szerinti hatóanyagok igen hatásosak Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumok ellen, és igen széles antibakteriális 25 spektrummal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek különösen hatásosak glükózt nem fermentáló baktériumokkal szemben, beleértve a Pseudomonas aeruginosa törzseket is, ha a harmadik generációs cefalosporinok- 30 hoz hasonlítjuk őket. A 7. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek ei'ós antibakteriális hátassal rendelkeznek a cefazolin rezisztens törzsek ellen, amely cefazolinról ismert, hogy 35 az harmadik generációs cefalosporin. 40 6. Táblázat MIC (yug/ml) Törzsek Példa 12 38 37 29 36 33 39 41 Staphylococcus S. aureus Smith 3.13 1.56 25 1.56 6.25 25 12.5 25 IAA498 6.25 3.13 25 3.13 12.5 25 12.5 50 Escherichia E. coli ML4707 <0.006 0.012 0.012 <0.006 0.012 <0.006 <0.006 <0.006 GN5482 0.012 0.025 0.012 0.025 0.012 <0.006 <0.006 <0.006 Klebsiella K. pneumoniae 4at521 0.012 0.012 <0.006 0.012 0.012 <0.006 0.012 <0.006 Enterobacter E. colacae GN7471 1.56 3.13 0.78 1.56 3.13 0.39 1.56 0.39 908RN 3.13 25 0.78 6.25 3.13 0.2 1.56 0.2 Citrobacter C. freundii GN7391 6.25 25 1.56 6.25 3.13 0.39 3.13 0.39 Serratia S. marcescens GN10857 0.39 0.39 0.2 0.39 0.39 0.05 0.2 0.1 Proteus P. vulgáris GN7919 0.78 1.56 0.78 6.25 0.78 0.2 0.78 0.39 Pseudomonas P. aeruginosa GN10362 0.1 0.1 0.05 0.39 0.2 0.05 0.2 0.1 4au542 0.2 0.1 0.2 0.78 0.39 0.2 Q.39 0.2 5D58-1 0.2 0.39 0.78 0.39 0.78 0.2 0.78 0.39 Pseudomonas P. cepacia OF189 0.012 0.025 <0.006 <0.006 0.012 <0.006 <0.006 0.006 Pseudomonas P. maltophilia OR247 0.39 0.78 0.39 0.2 0.2 0.1 0.2 0.1 19
