198942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-formil-ritamicin új hidrazon-származékainak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 108942 B 2 A találmány tárgya eljárás olyan új policiklu$os hidra zonok előállítására, amelyek a 3-formil-rifamicin-S vagy -SV-ből, mint aldehidkompopcnsből és egy bi- vagy triciklusos N-amino-piperazinból, különösen a 3,4-helyzetben monovagy biciklusos gyűrűrendszerrel kondenzált 1- -amino-piperazinból, mint hidrazinkomponensből vezethetők le. A találmány különösen az (1) általános képletű vegyületek az SV-sorozat sóinak az előállítására vonatkozik, amelyek képletében R1 jelentése birogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, R2 — R6 jelentése egy-egy hidrogénatom, X jelentése 1 — 4 szénatomos alkilidéncsoport és Y jelentése 1 — 4 szénatomos alkilidéncsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-metilén-csoport vagy X és Y együtt 1,2-ciklohexiléncsoportot vagy 1,2-feniléncsoportot képvisel, mimellett m= 0 és n 2, vagy X jelentése metiléncsoport és Y jelentése oxigénatom, tiocsoport, vegyértékkötés, vagy -N(R)-általános képletű szubsztituált iminocsoport, ahol R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, mimellett m = 1 és n = 1 és Rif jelentése a rifamicin-S (kinon-forma) vagy rifamicin-SV (hidrokinon-forma) 3-helyzetében szabad vegyértékével kötődő csoport, melyet a [Rif S], illetve a [Rif SV] parciális képlet mutat A találmány további tárgya az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A rifamicin—S-nek, illetve rifamicin-SV-nek megfelelő, 1,4-kinon- illetve 1,4-hidrokinon-forma közötti szoros összefüggés következtében és amiatt, hogy az a két forma könnyen átalakul egymásba, mindenütt, ahol specifikusan másként nincs megadva, a találmány mindkét formának az előállítására vonatkozik. Az 1 — 4 szénalomos alkilcsoport etil-, propil-, butil-, továbbá izopropil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport lehet, előnyösen azonban metilcsoport. Ennek megfelelő jelentésű lehet általában és előnyösen az 1 — 4 szénatomos alkoxi-metilén-csoport alkilcsoportja is. 1 — 4 szénatomos alkilidéncsoport például a butilidén-, az 1- vagy 2-metil-propilidén-, az etilidéncsoport és mindenekelőtt a metiléncsoport. A -CmH2m- és a -CnH2„- általános képletű kétértékű csoportok, amelyek az A jelű piperazingyűrűhöz az X ill. Y általános képletű csoportokkal kapcsolódnak, egyszerű vegyértékvonalat (amikor m jelentése 0), metilén- vagy etiléncsoportot (n = 2) jelentenek. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport egy egyértékű ciklusos csoport. Az 1,2-ciklohexiléncsoport két szabad vegyértéke egymáshoz viszonyítva cisz- vagy transz-irányú leket, és a B jelű gyűrűvel az ennek megfelelő kapcsolatot hozzák létre. Az A jelű piperazingyűrűvel anellált B jelű gyűrű 5 vagy 6 és mindenekelőtt 6 gyűrűtagból áll. Különösen előnyösek például azok z (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m jelentése 0, és n egy egyenesláncú C„H2n általános képletű csoportban 2 értékű, R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X metiléncsoport, míg Y etilidén-, propilidén-, 1 — 4 szénatomszámú alkoxi-metilén- vagy előnyösen metiléncsoport, vagy X és Y együtt 1,2-ciklohexilén- vagy o-feniléncsoportot képez. Ezen vegyületek közül azokat kell kiemelnünk, amelyekben m értéke 0, a C„H2n általános képletű csoport etiléncsoport, R* jelentése metilcsoport vagy kiváltképpen hidrogénatom, R2-R6 mindegyike hidrogénatom, X jelentése metiléncsoport és Y jelentése propilidén-, izopropilidén-, metoxi- vagy etoxi-metilénvagy különösen metiléncsoport, vagy X és Y együtt 1,2-ciklohexilén- vagy o-feniléncsoportot jelent, mimellett n értéke 2. Ennek megfelelően hidrazin-komponensként különösen a következő alapvázú kondenzált N-amino-piperazinok az igen előnyösek (amelyek adott esetben 1 — 4 szénatomos alkil- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek): 3- -amino-perhidro-pirrolo[l,2-a]pirazin, 3-amino-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin, 3-amino-perhidro-lH-pirazino[l,2-a]kinolin és a 3-amino-2,- 3,4,4a,5,6-hexahidro-lH-pirazino[l,2-a]kinolin. Egészen különösen előnyösek például azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben m és n értéke egymástól függetlenül 1, R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, X metiléncsoport és Y oxigénatom, tio- vagy iminocso-Íiort, ahol az iminocsoport a fentiek szerint, küönösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, mindenekelőtt izobutil- vagy metilcsoporttal helyettesített. Ezek közül azokat kell kiemelnünk, amelyekben mind m, mind n jelentése 1, Rl metilcsoport vagy előnyösen hidrogénatom, R2 —R6 hidrogénatom, X metiléncsoportot és Y oxigénatomot, tio- vagy 1—4 szénatomos alkil-imino-csoportot, így különösen izobutil-, imino- vagy metil-iminocsoportot jelent. Ennek megfelelően hidrazin-komponensként különösen a következő alapvázú, kondenzált N-amino-piperazinok is kiváltképpen előnyösek (amelyek adott esetben 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek a szénatomon és minden esetben az Y imino-nit rogénatomon): 6-amino-perhidro-pirazolo[l,2-c]-p-oxazin, 6 -amino-peThidro-pirazolo[l,2-c]-p-tiazin, valamint a 3-amino-6-R-perhidro-lH-pirazino[l,2- -ajpirazin, ahol R az iminocsoport említett szubsztituenseit jelenti. Rendkívül előnyösek a példákban megjelölt (I) általános képletű vegyületek, mindkét formában — vagyis mind a kinon (S)- mind a hidrokinon (SV)- formában —, még akkor is, ha kifejezetten csak az egyik formát említjük, továbbá a hidrokinonok megfelelő sói. A legtöbb (!) általános képletű vegyülel egyéni jellege szerint só-formában is rendelkezésre állhat. Azok, amelyek elegendő savasságúak, 5 10 13 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
