198942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-formil-ritamicin új hidrazon-származékainak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198942 B 2 joint az SV-sorozatba tartozó hidrokinonok, bázisokkal, így különösen szervetlen bázisokkal, előnyösen fiziológiailag elviselhető alkálifém-sókat, mindenek előtt nátrium- és káliumsókat képezhetnek. Azok az (1) általános képlet ű vegyülctek, amelyek elegendő bázicitásúak, elvileg savaddíciós sók, különösen gyógyszerészelileg szokásosan alkalmazható savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető sók formájában is rendelkezésre állhatnak; a szervetlen savak közül a hidrofén-halogenidek, úgymint a sósav, továbbá a énsav, és a foszfor-, illetve pirofoszforsav említendő különösen, a szerves savak közül első sorban a szulfonsavak, például az aromás szulfonsavak, úgymint a benzol- vagy p-toluol-szulfonsav, az embonsav és szulfanilsav, vagy a kis szénatomszámú alkánszulfonsavak, úgymint a metánszulfon-, elánszulfon-, hidroxi-etánszulfon- továbbá etilén-diszulfonsav, vagy úgyszintén az alifás, alicikiusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak, úgymint a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, oxálsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoésav, p-amino-benzoésav, antranilsav, p-hidroxi-benzoésav, szalicilsav és p-amino-szalicilsav, továbbá az aminosavak, különösen a természetben előforduló a-aminosavak, úgymint a glicin, leucin, metionin, triptofán, lizin vagy arginin, továbbá az aszkorbinsav emelendő ki. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek mind bázikus, mind savas funkcionális csoportokat tartalmaznak, elvileg belső sók formájában is lehetnek. Néhány, a 3-formil-rifamicin-SV-ből levezetett hidrazont már ismertettek. Különösen a 3.342.810. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti és védi az utóbb említett alapanyag más antimikrobiálisan hatékony származékai között az = N-N)R2)R3 általános részképletű hidrazonokat is, ahol R2 és R3 — amellett, hogy külön-külön mindegyikre egy sor jelentést ad meg - a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagszámú heterociklusos gyűrűt is jelenthet. A 6. igénypontban megadott ezen definíción kívül a heterociklusos gyűrűnek semmi közelebbi jellemzése nem található meg a leírásban, csak a specifikus egyes vegyületekre (biológiai hatásukra vonatkozó adatokkal együtt) sorolnak fel 9 példát a 3. hasábban lévő táblázatban (3-14. vegyületek). Ezek közül a további szövegben (5. hasáb 64 — 75. sor. és a 6. hasáb 30 — 45. sor) a 3-formil-trifamicin-SV 1-amino-4-metil-piperazinnal képezett hidrazonja kiváló antituberkulotikus hatása miatt ki van emelve, és a 15. igénypont alapján oltalom alatt áll. Ez a vegyüld mindmáig — Rifampicin szabad jelzéssel — a tuberkulózis elleni küzdelem vezető gyógyszerkészítményei közé tartozik. Több mint egy heterociklusos gyűrűvel képzett hidrazonokat nem vizsgállak, és nem utaltak rájuk. Bár a rifampicin a tuberkulózisos fertőzések kezelésében a legjobb szernek számít, egyes esetekben viszonylag rövid tartózkodási ideje a szervezetben lényeges hátrányt jelent. Olyan gyógyszerek forgalomba hozatala, amelyek a tuberkulózisos fertőzések elleni hatásukat tekintve a rifampicinnel analógok lennének, de nyújtott határidővel rendelkeznének, ezért ezen a területen elsőrendű fontosságú feladat. Eddig nem sikerült olyan hatóanyagokat találni, az olyan más módosított rifamicin-származékok között sem, amelyek nagyon jó antituberkulotikus hatást fejtenek ki (egyes cselben a rifampicin háromszorosát is), és amelyek hosszú hatóidejüket tekintve a rifampicinnal egyenértékűek, vagy annál még jobbak lennének. Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti új vegyületek mind jó antituberkulotikus hatást mutatnak — amely különösen in vivo, a rifampicinét felülmúlja —, mind pedig lényegesen hoszszabb a tartózkodási idejük a szervezetben, amint ezt a következőkben bemutatott adatok összehasonlításával be lehet bizonyítani. 5 10 15 20 25 30 35 40 3
