198937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirazino-benzo-diazepin származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198937 B 2 sékleten és 400 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon 1 l-(klór-acelil)-ll,12-dihidro-6H-indolo[2,l-c][ 1,4]bonzodiazepin- 12,13-dikarbonsav- 12-etil-13-mctil-észtert kapunk, op.: 231-233 *C. E termék egy további mennyiségét nyerhetjük oly módon, hogy a szűrletet kis térfogatra betöményítjük. 6,93 kg ll-(klór-acetil)-ll,12-dihidro-6H-indolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12,13-dikarbonsav-12-etil-13-metil-észter 46 1 tetrahidro-furánnal készült elegyél keverés közben 5 °C hőmérsékletre hűljük, majd folyamatos áram formájában az oldat felszíne alá bevezetjük 5,00 kg gázalakú monometil-amint. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap 3 órán át forraljuk, és utána 20 °C hőmérsékletre hűljük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, négyszer 1 1 tetrahidro-furánnal mossuk, majd 20 1 vízzel 1 órán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, hatszor 4 1 vízzel mossuk, és 18 órán át 100 °C hőmérsékleten és 6 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon l,3,4,16b-tetrahidro-2- -metil-l,4-dioxo-2H,10H-indolo{2,l-c]pirazino[l,2-a](l,4Jbenzodiazepin-16-karbonsav-metilésztert kapunk, op.: 357°C (bomlik). 2. példa 1 g l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil~2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16- -karbonsav-metil-észter 25 ml etanollal készült oldalához hozzáadunk 15 ml 5 normál kálium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Lehűtés után az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes maradékot 15 ml vízzel hígítjuk, és az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk. A kivált csapadékot, az l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4|benzodiazepin-16-karbonsavat kiszűrjük. Acetonból való átkristályosítás után op.-ja: 280 - 284 °C. 3. példa Az l,3,4,16b-tetrahidro-l,4-dioxo-2-metil- 2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint az 1. példában leírttal analóg módon, diboránnal redukálva l,3,4,16b-tetrahidro-2- -metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, op.: 279 - 280 °C. A kiindulási ai yagot a következőképpen állítjuk elő: 9,5 g l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-l,4-dioxo-2H,10H-indoloJ2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter, 95 ml etanol és 190 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így a megfelelő karbonsav nátrium-sóját kapjuk. Ehhez a maradékhoz hozzáadunk 95 ml 6 normál sósavat és 190 ml tetrahidrofuránt, és az elegyet 5 órán át forraljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20Q ml diklór-mctán és 100 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldat elegyében felvesszük, a diklór-metános részt leválasztjuk, és 50 ml telített nátrium-klorid-oidattal mossuk. Ezután a diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítiuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. ily módon 1,3,4,- 16b-telrahidro-2-metil- I,4-dioxo-2H,10H-indolo[2,l-c|pirazino( l,2-a||l,4]benzodiazepint kapunk, amelyet dielil-éterből kristályosítunk, op.: 188-189 “C. 4. példa 0,56 ml dimelil-formamid 5 ml diklór-metánnal készült elegyéhez hozzáadunk 1,03 g foszfor-oxi-kloridot, és az így kapott reagens-oldathoz hozzácsepegtetünk 1,88 g l,3,4,16b-tetrahidro-2- -metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, és eközben az elegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. Ezután az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 ml telített nátrium-acetát-oldatot, és az egész elegyet 1 órán át forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, és háromszor 50 ml diklórmetánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon 1,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H, 10H- indolo[2,1 -c] pirazinoj l,2-a)[ l,4]benzodiazepin-16-karboxaldehidet kapunk, amelyet hidrokloriddá alakítunk, op.: 260 — 266 “C. 5. példa 5.4 g l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16- -karbonsav-metil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 perc alatt, kis részletekben hozzáadunk 1 g lítium-alumínium-hidridet, és eközben az elegy hőmérsékletét 25 °C alatt tartjuk. A beadagolás után az elegyet 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután óvatosan hozzácsepegtetünk 0,65 ml vizet, ezután 0,65 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 1,95 ml vizet. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a kiszűrt anyagot 100 ml diklór-metánnal alaposan átmossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában l,3,4,16b-tetrahidro-2- -metil-16-hidroxi-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint kapunk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk, op.: 184-189 °C. 6. példa 4.4 g l,3,4,16b-tetrahidro-2-etoxikarbqnil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 88 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 24 ml 50%-os kálium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 350 ml dietil-éter és 250 ml víz ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
