198937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirazino-benzo-diazepin származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198937 B 2 gyével kivonatoljuk. A dietil-éteres részt vízzel mossuk, leválasztjuk, és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, ily módon l,3,4,16b-tetrahidro-2H,lOH-indolo(2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint kapunk, amelyet hidrokloriddá alakítunk, op.: 263 °C (bomlik). A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 712 mg l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c|pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 5 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g klór-hangyasav-etil-észtert, és azt elegyet 8 órán át forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűljük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel alaposan kimossuk. A szűrleiből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában l,3,4,16b-tetrahidro-2-etoxikarbonil~2H,- 10H-indolo[2,l-cJpirazino(l,2-a][l,4]benzodiazepint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. 7. példa 1,4 g l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16- -karboxaldehid 35 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 17 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet 5 órán át forraljuk, utána hozzáadunk 10 ml metanolt és 3,5 ml ecetsavat, majd a reakcióelegyet további 1 órán át melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk diklór-metánban, és a diklór-metános oldatot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Ezt követően a diklór-metános részt leválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon l,3,4,16b-tetrahidro-2,16-dimetil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2- -a](l,4]benzodiazepint kapunk, amelyet hidrokloriddá alakítunk, op.: 293-298 °C (bomlik). 8. példa Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket a fenti példákban leírttal analóg módon állítjuk elő: a) l,3,4,16b-tetrahidro-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-l6-karbonsav-metil-észter-hidroklorid, op.: 236-240 °C; b) l,3,4,16b-tetrahidro-2-(n-propil)-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]beuzodiazepin-hidroklorid, op.: 258-260 6C (bomlik); c) l,3,4,16b-tetrahidro-16-(hidroxi-metil)-2--(n-propil)-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2- -a][ l,4]benzodiazepin-hidroklorid, op.: 186 —190 °C* d) l,3,4,16b-tetrahidro-2-(n-propil)-2H,10H•indoloj 2,1 -c] pi r azino[ 1,2-al [ 1,4]be nzodiazepin-16-karbonsav-metii-észtcrhidroklorid, ' op.: 258-260 #C; e) l,3,4,16b-tetrahidro-14-metoxi-2-metil•2H,10H-indolo[2,l-cjpirazino[l,2-a][l,4jbenzodiazepin-hidroklorid, op.: 280 ®C (bomlik); f) 1,3,4,16b-tet rahidro- 14-klór-2-metil-2H,- 10H-indolo[2, l-c)pirazino[ l,2-a][ l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter-hidroklorid, op.: 266 °C (bomlik); g) 1,3,4,16b-tetrahidro- 14-metoxi-2-metil-2H,10H-indoío[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter-hidroklorid, op.: 271 °C (bomlik), h) 1,3,4,16b-tetrahidro-7-klór-2-metil-2H, lOH-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter-hidroklorid, op.: 237 °C (bomlik); i) 1,3,4,16b-tetrahidro-14-klór-2-metil-2H,lOH-i ndolo(2,1 -c)pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin. A/ alábbiakban felsorolt kiindulási anyagokat például a fenti példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő: 1) 1,3,4,16b-lctrahidro-1,4-dioxo-2H,10H-indolo| 2,1 -c|pirazino[ l,2-a][ 1,4]bcnzodiazepin-l6- -karbonsav-metil-észter, op.: 291 °C (kiindulási anyag az a) vegyület előállításához); 2) l,3,4,16b-tetrahidro-l,4-dioxo-2-(n-propil)-2M,IOH-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodib/cpin-16-karbonsav-metil-észter, op.: 298 - 300 °C (kiindulási anyag a b) és c) vegyületek előállításához); 3) a kiindulási 1,4-dioxo-származék az e), f), g) és i) vegyületek előállításához, amelyeket az 5-ös helyzetben megfelelően helyettesített indolszárniazékokból kiindulva, és az 1. példában leírt módon eljárva állítunk elő; 4) a kiindulási 1,4-dioxo-származék a h) vegyület előállításához, amelyet 4-klór-2-nitro-benzil-kloridból kiindulva, és az 1. példában leírt módon eljárva állítunk elő. 9. példa a) 10.000 darab, egyenként 10,0 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása Összetevők 1,3,4,16b-tetrahidro-2-mctil-2H,lOH-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][ l,4]benzodiazepin--16-kirbonsav-metil-észter 100,00 g laktóz 2.535,00 g kukoricakeményítő 125,00 g polieiilén-glikol-6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g víz (steril) a szükséges mennyiség A porszerű anyagot átnyomjuk egy 0,6 mm nyílásméretű szitán, ezután a hatóanyagot egy keverő berendezésben összekeverjük a laktózzal, a magnézium-sztearáttal és a keményítő felével. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpen* dáljuk, és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-gtikol 260 ml vízzel készült, forralt oldatához. Az így kapott, kenőcsszerű anyagot hozzá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
