198937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirazino-benzo-diazepin származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198937 B 2 fém nátriumot. Amikor a reakció befejeződik, az oldatot 25 °C hómérsékletre hűtjük, és 235 perc alatt kis részletekben hozzáadagolunk 5,94 kg 3- -(triklór-acetil)-lH-indolt. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük, majd 10 °C hómérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 20 1 jéghideg vizet. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, 1 1 metanol és 1 1 víz elegyével mossuk, és először 12 órán át 60 8C hőmérsékleten és 400 Pa nyomáson, majd ezután további 36 órán át 25 °C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk, ily módon lHindol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 146 -148 “C. 3,17 kg lH-indol-3-karbonsav-metil-észter 27 I dimetil-szulfoxiddal készült oldatához nitro-E én-atmoszférában, külső hűtés mellett (kezdeti őmérséklet: 20 °C), keverés közben, részletekben hozzáadagolunk 0,416 kg lítium-amidot. Utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd két részletben, 1 óra alatt hozzáadunk 3,10 kg 2-nitro-benzil-kloridot. A beadagolás után az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 I jéghideg, erélyesen kevert vízbe adagoljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, 12 1 forrásig melegített izopropanollal 1 órán át keverjük, majd a szilárd terméket kiszűrjük, és éjszakán át levegőn szárítjuk. íly módon l-(2-nitro-benzil)-lH-indol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 129-132 °C. 4,50 kg l-(2-nitro-benzil)-lH-indol-3-karbon- 6ay-metil-észter, 27 I ecetsav és 2,7 1 víz elegyét 65 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 3 óra alatt, nyolc részletben hozzáadunk 3,60 kg vasreszeléket. A vasreszelék minden egyes adagjának hozzáadása után az elegyet körülbelül 80 °C hőmérsékletre visszahűljük. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át 85 — 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 40 1 vízzel hígítjuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, a kapott szilárd anyagot hatszor 4 1 vízzel mossuk, és éjszakán át levegőn szárítjuk. Ezután ezt a nyersterméket feloldjuk 32 1 dimetil-formamidban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet 72 1 vízre öntjük. Ezután az elegyet félórán át keverjük, majd a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, tízszer 3 1 vízzel mossuk, és 120 órán át 60 °C hőmérsékleten és 65 Pa nyomáson szárítjuk, ily módon l-(2-amino-benzil)-lH-indol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 168-170 °C. 5,00 kg l-(2-amino-benzil)-lH-indol-3-karbonsav-metil-észter, 1,55 kg piridin és 50 1 diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten nitro-Sénatmoszférában, keverés közben 2,5 óra alatt ozzáadagolunk 2,68 kg etil-oxalil-kloridot. Utána az elegyet éjszakán át keverjük, és másnap először 10 1 1 normál sósavval, majd utána kétszer 15 1 vízzel mossuk, e mosás során minden mosófolyadékot elválasztunk az alsó szerves résztől. A kívánt termék diklór-metánnal készült szuszpenziójáról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott szilárd anyagot 6 1 izopropanollal eldörzsöljük, majd kiszűrjük és 8 órán át 70 *C hőmérsékleten és 400 Pa nyomáson, majd további 48 órán át 70 °C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon l-{2-(etoxi-karbonil-karbonil-amino)-benzil]-lH-indol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 174-177 “C. 1,00 kg l-[2-(etoxi-karbonil-karbonil-amino)-benzil]-lH-indol-3-karbonsav-metil-észter 6 i foszfor-oxikloriddal készült szuszpenzíójához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,00 kg foszfor-pentoxidot. A kapott elegyet félórán át keverjük, majd 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószer fő tömegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 6 1 diklór-metánban, és az oldatot óvatosan 2" kg jég és 20 1 víz kevert elegyéhez adagoljuk. Utána hozzáadunk további 16 1 diklór-melánt, és az egész elegyet 1 órán ái keverjük. Ezt követően a szerves részt leválasztjuk, és a vizes részt háromszor 4 1 diklór-metánnal kirá/zuk. Az egyesített szerves részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot 95 °C hőmérsékleten feloldjuk toluolban, az elegyet 3 órán át keverjük, és az oldatlan részeket forrón kiszűrjük. A szőriéiről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük, és 16 órán át 25 *C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon 6H-indolo[2,l-c)[l,4]benzodiazepin-12,-13-dikarbonsav-12-etil-13-melil-észlerl kapunk, op.: 188-190 °C. 3,45 kg 6H-indolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12,13-dikarbonsav-12-etil-13-metil-észter, 286 g 50% nedvességtartalmú, 5%-os csontszenes palládium és 3,34 kg kálium-karbonát 23 1 tetrahidro-furánnal készült, forró (50 — 55 8C hőmérsékletű) elegyéhez nitrogénatmoszférában, keverés közben, 7 óra alatt hozzáadagoljuk 3,34 kg nátrium-hipofoszfit-monohidrát 16 1 vízzel készült oldatát. A beadagolás után hagyjuk az elegyet fokozatosan lehűlni, és éjszakán át keverjük. Mielőtt a terméket elkülönítenénk, vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (adszorbens: szilikagél, eluens: toluol és etil-acetát 85:15 arányú elegye) ellenőrizzük, hogy a reakció befejeződött-e. Ha a redukció még nem teljes, akkor az elegyhez további karbonátot és hipofoszfitot adunk, és hagyjuk az elegyet továbbreagálni. A feldolgozás céljából a szerves és vizes részt elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 8 1 etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd anagot 4 1 dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük, és először 6 órán át 60 °C hőmérsékleten és 400 Pa nyomáson, majd további 18 órán át 60 °C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon 11,12-dihidro-6H-indoIo[l,2-c](l,4]benzodiazepin-12,13-dikarbonsav-12,13-dikarbonsav-12-etil-13-metil-észlert kapunk, op.: 184—186 °C. 3,40 kg ll,12-dihidro-6H-indolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12,13-dikarbonsav-12-etil-l£ -metil-észter és 1,16 kg klór-acetil-klorid 28 1 etil-acetáttal készült elegyét 5 órán át forraljuk. Utána hagyjuk lehűlni, és éjszakán át kevenük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 1 í dietil-éterrel mossuk, és 18 órán át 80 *C hőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
