198937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-pirazino-benzo-diazepin származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198937 B 2 ismert keverési, granulálási,illetve bevonat-készítési módszerekkel állítjuk elő, és előnyösen körülbelül 1% és 50% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyagot a bőrön át a szervezetbe juttató, alkalmas készítményekben valamely (I) általános képletű vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyisége van jelen, bizonyos vivőanyagokkal együtt. Az e célra alkalmazható vivőaoyagok például az olyan gyógyászatilag elfogadható segédanyagok, amelyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyag átjusson a bőrön. A transzdermélis gyógyászati rendszerek különösen olyan tapaszok, amelyek az alábbi részekből állnak: védőréteg, adott esetben vivőanyagot is tartalmazó, és a hatóanyag tárolására szolgáló réteg, valamint a hatóanyag leadásának sebességét meghatározó szabályozó réteg, amelynek révén a hatóanyag szabályozott és meghatározott sebességgel jut a bőrre, mégpedig hosszabb időn át. A rendszer adott esetben tartalmazhat egy ragasztóréteget is. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A példákban említett desztillációs műveleteket csökkentett nyomáson végezzük, előnyösen körülbelül 2000 és 13000 Pa közötti nyomáson. A végtermékek, köztitermékek és kiindulási vegyületek szerkezetét például analitikai módszerekkel, mint például mikroanalízissel és spektroszkópiai vizsgálatokkal (például tömegspektrum, IR-spektrum, NMR-spektrum) határozzuk meg. A kitermelési értékek a 20 — 90% tartományban helyezkednek el. 1. példa 1,48 kg l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-l,4-dioxo-2H,10H-indolo[2,l-cjpirazino(l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-6szter és 52 1 tetrahidro-furán elegyét nitrogénatmoszférában felforraljuk, ezután 1 óra alatt hozzáadagolunk 9,47 1 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot, majd az elegyet 20 órán át forraljuk. Ezután lassan, óvatosan hozzáadagolunk 4 1 metanolt, majd 1,6 1 7,5 normál, metanolos sósav-oldatot. Ezután az elegyet 2 órán át forralva keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot 4 1 acetonnal eldörzsöljük, az elegyet 1 órán át keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük, négyszer 500 ml acetonnal mossuk, és 18 órán át 50 °C hőmérsékleten 65 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon l,3,4,16b-tetrahi<Jro-2-metil-l,4-dioxo-2H,10H-indolo[2,l-cjpirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 272- -273 °C. Ezt a sót diklór-metánban szuszpendáljuk, és annyi vizes, 28%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, amelynek segítségévet a bázist felszabadítjuk. A meglúgosított elegyet 45 percig keverjük, majd a vizes részt leválasztjuk, és a szerves részt vízzel mossuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a habos maradékot izopropanolban forrón feloldjuk. Az oldatból a kismennyiségű oldatlan részeket forrón kiszűrjük, majd az oldatot lehűtjük, és éjszakán át hűtve tároljuk, ezalatt a termék teljesen kikristályosodik. Az így kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítva tisztítjuk. A forró oldatot hagyjuk lehűlni, és éjszakán át keverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, izopropanollal mossuk, és 16 órán át 80 “C hőmérsékleten, 400 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon 1,3,4,- 16b-tetrahidro-2-melil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a](l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észtert [(I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése metilcsoport, R'2 és R3 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése metoxi-karbonil-csoport] kapunk, op.: 157 —159 °C. A sósavas sót a bázisból a következőképpen állítjuk elő: 2,37 kg l,3,4,16b-telrahidro-2-metil-2H,10H-indolo[2,l-c]pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észter és 20 1 metanol elegyét felforraljuk és hozzáadunk 870 ml 7,6 normál metanolos sósav-oldatot. Az eleget 10 percig forraljuk, majd hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre hűlni, és éjszakán át keverjük. A kapott szuszpenzióból a szilárd részeket kiszűrjük, és a szilárd hidrokloridot kétszer 50 ml metanollal mossuk, majd 18 órán át 80 #C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. Az így kapott vegyületet beadagoljuk 31 I forrásban levő vízbe, és az elegyet mindaddig forraljuk, míg az oldatlan részek teljesen fel nem oldódnak (20 perc). Ezután a melegítést leállítjuk, az elegyet éjszakán át 15 °C hőmérsékleten keverjük, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután a szilárd részeket kiszűrjük, 1 1 vízzel mossuk, és először 6 órán át 80 °C hőmérsékleten és 400 Pa nyomáson, majd utána 30 órán át 100 °C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ezt követően a kapott anyagot átnyomjuk egy 40 mesh nyílásmérelű szitán, és további 15 órán át 110 °C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson szárítjuk. íly módon l,3,4,16b-tetrahidro-2-metil-2H,10H-indolo(2,l-c]pirazino|1,2-a|[1,4|benzodiazepin-16-karbonsav-metil-észtcr-hidrokloridot kapunk, op.: 275-277 °C. A kiindulási vegyületet az alábbi módon állítjuk elő: 3,50 kg indol és 2,53 kg piridin 15 1 diklór-melánnal készült, és 5 - 10 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez keverés közben, 5,5 óra alatt hozzáadagoljuk 5,60 kg triklór-acelil-klorid 3,5 1 diklór-metánnal készült oldatát. Utána az elegyet 48 órán ál keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet 5 1 térfogatra betöményítjük, és a kivált szilárd anyag újabb mennyiségét kiszűrjük. A fenti módon, két részletben kapott szilárd anyagokat egyesítjük, és 9 1 etanol és 9 1 víz elegyével eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot 18 órán át 80 “C hőmérsékleten és 133 Pa nyomáson szárítjuk, íly módon 3-(triklór-acetil)-lH-indolt kapunk, op.: 231 — 234 #C (bomlik). 20,01 metanolhoz nitrogénatmoszférában óvatosan, kis részletekben hozzáadunk 0,106 kg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
