198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 talmazó (1) általános képletű karbonsavvá alakítjuk. Az eljárást önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. alkálifém-hidroxiddal (mint pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal), szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő kezeléssel. Az R21 és/vagy R31 helyén tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen vízmentes savval kezelhetjük. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas savakkal vagy bázisokkal képezett sóikká alakíthatunk. A sóképzéshez savként szervetlen savakat (pl. hidrogén-halogenideket, mint pl. hidrogén-bromidot vagy sósavat; vagy kénsavat, foszforsavat, salétromsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. ecetsavat, maleinsavat, fumársavat, borkősavat, citromsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat stb.) alkalmazhatunk. A sóképzéshez gyógyászatiig alkalmas bázisként pl. alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkáliföldfém-hidroxidokat (pl. kalcium-hidroxidot vagy magnézium-hidroxidot), ammóniumhidroxidot vagy szerves bázisokat (pl. diciklohexil-karbodiimidet stb.) használhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és oly módon állíthatók elő, hogy vaimely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben B, R4, R5 és R1 jelentése a fent megadott; Hal jelentése halogénatom; R22 jelentése karboxil-, alkoxikarbonil- vagy fenilalkoxikarbonilcsoport vagy (ii) általános képletű csoport és R32 jelentése karboxil- vagy alkoxikarbonil-csoport). A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. Inert szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.), dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként előnyösen tercier szerves bázisokat (pl. trietil-amint stb.) használhatunk. Savmegkötőszerként azonban a (IV) általános képletű vegyüld fölöslege is szolgálhat. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten — kb. 60 “C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon — hajthatjuk végre. A B helyén etiléncsoportot, R32 helyén karboxil- vagy alkoxikarbonil-csoportot, R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben n* 1, általában ismert vegyületek. A fenti vejjyület-csoport specifikusan le nem írt képviselőit a példákban leírtak szerint vagy azzal analóg módon állíthatjuk elő. A többi (III) általános képletű vegyület új és ezeket a vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben R , R5, h, B és Hal jelentése a fent megadott; X jelentése halogénatom és R30 jelentése alkoxikarbonil-csoport), majd szükség esetén az R30 helyén lévő alkoxikarbonil-csoportot karboxilcsoporttá vagy egy másik alkoxikarbonil-csoportlá alakítjuk. Az (V) általános képletű vegyületek gyűrűzárásit önmagában ismeri módon végezhetjük el. A reakciót megfelelő inert szerves oldószerben (pl dimctil-formamidban vagy tetrahidrofuránban), adott esetben valamely bázis (pl. alkálifémkarbonát, mint pl. nátrium-karbonát, káliumkarbonát stb.; vagy tercier szerves bázis, pl. trietil-amin, N-etil-morfolin stb) jelenlétében, 0-80 °C-os hőmérsékleten játszathatjuk le. A gyűrűzárási előnyösen in situ, az (V) általános képletű vegyület izolálása nélkül hajthatjuk végre. Az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportot a kapott termékben — azaz R32 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekben - a találmányunk szerinti eljárással analóg módon alakíthatjuk karboxilcsoporttá. A kapott, R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kívánt esetben észterezhetjük. így pl. egy R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet a megfelelő alkanollal (pl. metanollal, etanollal stb.) reagáltatunk sav (pl. ásványi sav, mint pl. sósav stb.) jelenlétében vagy megfelelő diazoalkánnat (pl. diazomelánnal) hozzuk reakcióba. Alternatív módon egy R32helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon (pl. tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal) történő kezeléssel a megfelelő savkloriddá alakítunk, amelyet — ugyancsak önmagában ismert módon — a megfelelő alkanollal hozunk reakcióba. Egy R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kénsav jelenlétében izobuténnel reagáltatva a megfelelő, R32 helyén tercier butoxikarbonilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Alternatív módon egy R32 helyén alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet ismert módon átészterezéssel a megfelelő, R32 helyén egy másik alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté alakítunk. Az R4 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkező (VIII) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk (a képletekben B, R30, n, X és Hal jelentése a fent megadott és Z jelentése benziloxikarbonil-csoport. A (VI) és (VII) általános képletfl vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. inert szerves oldószeres közegben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. diklór-metában), savmegkötőszer (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát; vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, pl. nátrium-hidrogén-karbonát stb.) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. \ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
