198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 A kapott (VIII) általános képletű vegyületből a bcnziloxikarbonil-csoportot önmagában ismert módon hasíthatjuk le, pl. hidrogén-bromiddal, jégecetben szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel, vagy katalitikus hidrogénezéssel. Az R4 és R’ helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n és Hal jelentése a fent megadott és Bz jelentése benzilcsoport), a kapott (X) általános képletű vegyületből (mely képletben B, R30, n, Hal, Bz és Z jelentése a fent megadott) a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk és a kapott (XI) általános képletű savat (mely képletben B, R30, n és Hal jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (IX) általános képletű vegyület reakcióját a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltalásával analóg módon végezhetjük el. A (X) általános képletű vegyületekből a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel. Az R30 helyén levő, tercier butoxikarbonil-csoporttól eltérő csoportot jégecetben hidrogén-bromiddal hasíthatjuk le. A (XI) általános képletű savnak a megfelelő (V) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. a megfelelő halogénezőszer (mint pl. tionil-klorid, foszfor-pentaklorid stb.) segítségével. A (IV) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak és azok készítésével hasonló módszerekkel állíthatók elő. Alternatív módon a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R32, R4, R5 és n jelentése a fent megadott) valamely (XIII) általános képletű vegyülettel (mely képletben R1 és R22 a fenti jelentésű) reduktiven alkilezünk. A (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek reduktív alkilezését önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a reakciót nátriL.n-ciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. vízben vagy víz és valamely alkanol elegyében, pl. vizes etanoiban stb.) hajtjuk végre. Előnyösen semleges körülmények között, szobahőmérséklet körüli bőfokon dolgozhatunk. Az eljárás másik foganatosítást módja szerint a (XII) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott képződő Schiff-bázist in situ katalitikusán hidrogénezzük. A katalitikus hidrogénezést szokásos körülmények között végezzük el, így pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) vagy Raney-nikkel jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten és 1 -10 atm. nyomáson dolgozhatunk. A (XII) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott (XIV) általános képletű azidot (ahol B, R32, R4, R5 és n a fenti jelentésű) redukáljuk. A (III) általános képletű vegyület és alkálifém-azid (előnyösen nátrium-azid) reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így inert szerves oldószer (pl. ketonok, mint pl. aceton) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) dolgozhatunk. A (XIV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert redukciós módszerekkel alakíthatjuk a (XII) általános képletű vegyületekké. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XIV) általános képletű azidot megfelelő inert szerves oldószerben (pl. dioxánban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten trifenil-foszfinnai reagáltatjuk, majd savas hidrolízisnek vetjük alá (pl. sósavval). A (XII) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet ciklizálunk (ahol B, R30, R4, R , n és X jelentése a fent megadott és R8 jelentése ftaloil-amino-csoport), majd a keletkező (XVI) általános képletű vegyületből (ahol B, R , R , R5, R8 és n jelentése a korábbiakban megadott) a ftaloilcsoportot eltávolítjuk; és az R3(Mielyén levő alkoxikarbonilcsoportot kívánt esetben karboxilcsoporttá vagy más alkoxikarbonil-csoporttá alakítjuk, a ftaloilcsoport lehasítása előtt vagy után. A (XV) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. az (V) általános képletű vegyületek ciklizációjánál megadott körülmények között. A (XV) általános képletű vegyületek ciklizációját előnyösen in situ végezhetjük el. A (XVI) általános képletű vegyületekből a ftaloilcsoportot önmagában ismert módon távolíthatjuk el. A reakciót pl. hidrazinnal, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre. Az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportnak karboxilcsoporttá, vagy más alkoxikarbonil-csoporttá történő átalakítását önmagában ismert módon, pl. a (III) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán leírtak szerint végezhetjük el. Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R8, n és X jelentése a fent megadott), majd a keletkező (XVIII) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk (a képletben B, R30, R8, n, X és Z a fenti jelentésű). A (XVII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (XVII) általános képletű vegyületek re5 10 15 2( 25 30 35 40 46 50 55 60 65 4
