198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 múlva ismét 0,92 g N-etil-morfolint adagolunk be. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajai szilikagélen kromatografáljuk. Dietil-éteres eluálással előbb fehér hab alakjában 1,1 g (33%) 2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8(S)-ftálimido-lH,5H-pirazolo[l,2--a](l,2jdiazepin l(S)-karbonsav-tercier butilésztert, majd 180181 °C-on olvadó (etil-acetát és nhexán elegyéből), fehér szilárd anyag alakjában 0,52 g (15%) 2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8- (S)-ftálimido-lH,5H-pirazolo[l,2-a][l,2)diazepin-l(R)-karbonsav-tercierbutilésztert kapunk. E) 2,48 g 2,3,6,7,8,9-hexabidro-5,9 dioxo-S(S)-ftáIimido-lH,5H-pirazolo[l,2-a]|l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-lercier butilésztert szobahőmérsékleten 80 ml elanolban 0,3 g hidrazin-hidráttal félórán át keverünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. Ezután 90 ml 2 n ecetsavat adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gumiszerű anyag alakjában 1,58 g (93%) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahiro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo[l,2-a|[l,2|diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. F) 1,15 g 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,- 9-dioxo-lH,5H-pirazolo[l,2-al[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 3,10 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter 50 ml etanollal képezett oldatát 1,0 g 10%-os palládium-szén-katalizátor és molekulaszita jelenlétében 4 atm. nyomáson 48 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Előbb 0,18 g 8(S)-[1- (S)-etoxikarbonil-3-feniI-propil-amino]-2,3,6,7,-8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo[l,2-a]{l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercicr butilésztert (halványsárga olaj), majd 0,19g8(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo[l,2-a]|l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (halványsárga olaj) nyerünk. NMR: äH (rDCl3): (RSS) vegyület: 1,26 (t, 3H, CH3CH2-), 1,46 (s, 9H, tBu), 1,8-2,6 (m, 7H), 2,39 (dd, 1H), 2,72 (t, 2H, PhCH2 ), 3„17 (m, 1H), 3,19 (t, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H), 4,14 (m, 2h,, 4,20 (m, 1H), 4,76 (dd, 1H), 7,1 —7,3 (m, 5H, Ph). (SSS) vegyület: 1,26 (t, 3H, CH3CH2-), MS (s, 9H, tBu), 1,7-2,7 (m, 7H), 2,40 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,35 (t, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,76 (dd, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H, Ph). 26. példa 1,35 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminoj-oktahidro-'10-oxo-6H-piridazo[l,2-a]-[l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-benzilésztert 20 ml etanolban oldunk és az oldatot atmoszférikus nyomáson, 50 mg 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 1,02 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[lj2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk (oltalmi körön kívüli eljárás). Az előző bekezdés szerint nyert olajat 10 ml etil-acetátban oldjuk és 2 ml 2,5 n etil-acetátos hidrogén-kloridot adunk hozzá. Ezután 100 ml dietil-élerl adagolunk be és az elegyet 1 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűrjük. Higroszkópos szilárd anyag alakjában 0,72 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminoj-oktahidro-lO-oxo-6H-piridazo| 1,2-aj| l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrokloridot kapunk; [l*)2,d= —69,1* (c= 1, víz). Analízis: ■ HC1 képletre: számított: C: 58,2, H: 7,1, N: 9,3%, talált: C: 58,2, H: 7,3, N: 9,3%. A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(S)-eloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo| 1,2-a][ 1,2)diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-észtert a következőképpen állítjuk elő: A) 2 g o(S)-(3-bróm-propil)-l,3-dioxo-2-izoindolin-ecetsav 15 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát 1,34 g foszfor-pentakloriddal szobahőmérsékleten másfél órán át forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot toluollal kétszer újra bepároljuk, majd 25 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 1,64 g 1- benziloxikarbonil-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-tercier butilésztert, majd 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú toluol-acetonitril-eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 2,4 g (75%) l-benzil-3-(tercier-butil)-2-(5-bróm-2-ftálimido-valeril)-l,3-piridazin-dikarboxilátot kapunk (2 diasztereomer). B) 2,37 g l-benzil-3-(tercier butil)-2-(5- -bróm-2-ftálimido-valeril)-1,3-piridazin-dikarboxilátot (2 diasztereomer) 25 ml etanolban oldunk és az oldatot atmoszférikus nyomáson 50 mg 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 1,79 g (96%) 2-(5- -bróm-2-ftálimido-valeril)-3-piridazin-karbonsav-tercier butilésztert (2 diasztereomer) kapunk. C) 2-(5-bróm-2-ftálimido-valeril)-3-piridazin-karbonsav-tercier butilésztert (2 diasztereomer) 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 80 °C-on 60 órán át keverjük. Az oldószert lcdesztilláljuk és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálássa! és 4:1 arányú toluol-ecetsav-elegygyel végzett eluálással tisztítjuk. 3,6 g (33%) ok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
