198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 tahidro-10-oxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo(l,2- -a]|l,2)diazcpin-l(S)-karbonsaval (etil-acetát és n-hexán clegyéből történő átkristályosítás után 256 — 258 “C-on olvadó fehér kristályok) és 1,4 g (13%) oktahidro-10-oxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(R)-karbonsavat (etil-acetát és n-hexán elegyéből történő átkristályo&ítás után 241 — 244 °C-on olvadó fehér kristályok) kapunk. D) 3,57 g oktahidro-10-oxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo[l,2-aj[l,2)diazepin-l(S)-karbonsavat 25 ml 0,4 mólos etanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és 0,5 g hidrazin-hidrát 25 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 80 ml 2 n ecetsavat adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 3 órár át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 40 g Duolite C225 ioncserélő gyantát (H + -forma) tartalmazó oszlopra visszük fel és az oszlopot 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után fehér szilárd anyag alakjában 1,7 g (75%) 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. A termék vízacetonitril-elegyből történő kristályosítás után 247 — 249 °C-on olvad (bomlás); [<*]20d = -121,9° (c= 0,675, víz). E) 1,6 g 9(S)-amino-okíahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2)diazepin-l(S)-karbonsav és 5 ml metanol oldatához addig adunk dietil-éteres fenil-diazomelán-oldatot, míg a kiindulási anyag elfogy. Az oldószert lehasítjuk és a maradékot diklór-metán és 2 n sósav között megosztjuk. A vizes oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 1,36 g nyers 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a](l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzilésztert kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható a további reakciókhoz. F) 1,27 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazof l,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)- karbonsavbenzilészter, 1,36 g 2(R)-(trifluormetán-szulfoniloxi)-4-fenil-vajsav-etilészter, 0,4 g trietil-amin és 10 ml acetonitril clegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és 1:1 arányú elilacetál/n-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 1,55 g 9(S)-[1(SD)-ctoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo{l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzilésztert kapunk. Analízis: C29H37N3O5 képletre: számítolt: C: 68,6, H: 7,35, N: 8,3%, talált: C: 68,8, H: 7,3, N: 8,2%. 21. példa 9(S)-[5-(benziloxi-formamido)-l(S)-etoxikarbonil-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavtercier butilésztert trifluor-ecetsawal reagáltatunk és ily módon 9(S)-[5-(benziIoxi-formamido)-l(S)-etoxikarbonil-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S) karbonsavat állítunk elő (oltalmi körön kívüli vegyüld). Analízis: C26H36N408 ■ HC1 képletre: számított: C: 54,9, H: 6,55, N: 9,85%, talált: C: 55,1, H: 6,3, N: 9,8%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 12E) példában ismertetett eljárással analóg módon, 1,10 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier bulilészter, 1,40 g 2-bróm-6-(benziloxi-formamido)-hexánsav-stilészter és 0,37 g trietil-amin reakciójával 0,4 g 9(S)-[5-(benziloxi-formamido)-l(R)-etoxikarbonil-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (halványsárga olaj) és 0,33 g 9(S)-[5-(benziloxiformamido)-l(S)-etoxikarbonil-pentil-amino]oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (halványsárga olaj) állítunk elő. Analízis: C^oH^l^Og képletre: számított: C: 61,2, H: 7,5, N: 9,5%, talált: (RSS vegyület): C: 60,95, H: 7,4, N: 9,4%, (SSS vegyület): C: 61,2, H: 7,4, N: 9,3%. Az alábbi példákban az (I) általános képletfl vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be: 28. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség (I) általános képletű mg/tabletta hatóanyag 10,0 Laktóz 125,0 Kukoricakeményítő 75,0 Talkum 4,0 Magnézium-sztearát 1,0 Összsúly: 215,0 29,példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
