198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 -tercier butilé&ztert és 0,9 ml trietil-aminl 40 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 2,62 g 2(RS)-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-6-flálimido-hcxánsav-etil-észtert adunk és a reakcióelegyet 20 °C-on 90 j>ercen át keverjük. Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó olajat etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves réteget szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot rövid szilikagéloszlopon átszűrjük. 1,62 g (46%) 9(S)-[l(R)-eloxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-(S)-karbonsav-tercier butilészlert és 1,58 g (45%) 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,- 2-a][ l,2]diazepin-l (S)-karbonsav-tercier butilészterl állítunk elő. Mindkét anyag halványsárga olajat képez. Analízis: C3()H40N4O8 képletre: számított: C: 61,6, H: 6,9, N: 9,6%, talált: (RSS vegyülel): C: 61,7, H: 6,8, N: 9,6%, (SSS vegyület): C: 61,5, H: 6,8, N: 9,6%. 24, példa A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon, 1,79 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazoj 1,2-a][ 1,2]diazepin- l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 1,36 g (74%) -9(S)-|l(S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo{l,2- -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot állítunk elő. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 227-229 °C-on olvad. Analízis: C2úH32N4o8 képletre: számított: C: 50,9, H: 5,4, N: 9,1, Br: 13,7%, talált: C: 50,8, H: 5,3, N: 8,9, Br: 13,7%. 25, példa 0,15 g 8(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propiI-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,0-dioxo-lH,5H-pirazolo[l,2-aj[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 0,3 ml ecetsav oldatát 1,3 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldattal szobahőmérsékleten félórán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és az olajos szilárd maradékot dietil-éterrel elkeverjük. 0,11 g (65%) 8(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk. A halvány cserszínű szilárd anyag ,207 — 210 °C-on olvad. Analízis: C2)H27N306 • HBr képletre: számított: G: 50,6, H: 5,7, N: 8,4, Br: 16,0%, talált: C: 50,3, H: 5,6, N: 8.4. Br: 15,9%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A) 17,2 g akrilsav-tercier butilészterhez addig adunk dielil-éteres diazometán-oldatot, míg a sárga szín a hozzáadás után 2 percig megmarad. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olajat 300 ml etanolban oldjuk és a kapott oldatot 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletct bepároljuk. A visszamaradó olajat 260 ml etil-acetátban oldjuk, majd 24 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 260 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet keverés közben 0 °C-ra hűtjük és 18,76 g klór-hangyasavbezilészter 50 ml etil-acetáttal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A szerves réteget egy óra múlva elválasztjuk, 2 n sósavval és nátrium-klorid-oldaltal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 12 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér, 55 — 57 °C-on olvadó (dietiléter és nhexán elegyéből) szilárd anyag alakjában 10,81 g (25%) l-benzil-3-(tercier butil)-l,3-piridazolidin-dikarboxilátot kapunk. B) 22,02 g <*(S)-(2-benziIoxikarbonil-etil)-l,3- -dihidro-l,3-dioxo-2-izoindol-ecetsav (a 12A) példa szerint előállított vegyület) és 210 ml vízmentes dietil éter oldatát 15,01 g foszfor-pentakloriddal 2,5 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluolban kétszer felvesszük és mindkét ízben bepároljuk. A maradékot 110 ml diklór-metánban oldjuk és az. oldatot 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 0 ’C-on keverés közben 15,3 g l-benzil-3-(tercier butil)-l,3-pirazolidin-dikarboxilát és 110 ml diklór-metán oldatát adjuk. Ezután 170 ml telített vizes nálrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A szerves oldószert ledeszlilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az. extraklumot nátrium-klorid-oldatlal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 25,62 g (78%) 1-benziloxikarbonil-2-(4-benziloxikarbonil-2-flálimido-butiril)-3-piraz.olidin-karbonsav-tercier butilésztert kapunk (2 diasztereomer). C) 24,97 g l-benziloxikarbonil-2-(4-benziloxikarbonil-2-ftálimido-butiril)-3-pirazolidin-karbonsav-tercier butilészter és 250 ml metanol oldatát 2 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Gumiszerű maradék alakjában 16 g 2-(4-karboxi-2- ftálimido-butiril)-3-pirazolidin-karbonsav-tercier butilészlert kapunk. Kitermelés 98% (2 diasztereomer). D) 3,45 g 2-(4-karboxi-2-ftálimido-butiril)-3- -pirazolidi9n-karbonsav-tercier butilészter és 0,92 g N-etil-morfolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 0 °C-ra hűtjük és 1.66 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Újabb 1 óra elteltével további 0,92 g N-etil-morfolint és 1.66 g foszfor-pentakloridot, majd további 1 óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
