198935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos diazavegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198935 B 2 -a][l,2]diazcpin-l(S)-karbonsav-tercier bulilésztcrt kapunk, gumiszerű anyag alakjában. 17. péMa A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 210 mg 9(S)-jl(S)-etilkarbamoil-3-fenil-propil amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2 a]| l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterbŐl kiindulva 180 mg 9(S)-[ 1 (S)-etilkarbamoil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ l,2]diazepin-1 (S)-karbonsavat állítunk eló. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 170 °C felett bomlik. Analízis: C22H29N4O5 • HBr képletre: számított: C: 51,7, H: 6,1, N: 11,0, Br: 15,6%, talált: C: 51,1, H: 5,9, N: 10,7, Br: 15,6%. A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(S)-etilkarbamoil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]{1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-lercier butil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 487 mg 9(S)-[l(S)-eloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterbŐl kiindulva etanolos etil-aminnal történő reagáltatással 260 mg 9(S)-[1 (S)-etilkarbamoil-3-fenil-propil-amino|-oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk, gumiszerű anyag alakjában. 18. példa A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g 9(S)-[l(R)-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino]oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazí)[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterbŐl kiindulva 0,4 g (38%) 9(S)-[ l(R)-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidol állítunk elő. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 220 — 221 °C-on olvad. Analízis: C]9H31N306 • HBr képletre: számított: C: 47,7, H: 6,5, N: 8,8, Br: 16,7%, talált: C: 47,6, H: 6,9, N: 8,8, Br: 17,0%. A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1-(R) -etoxikarbonil-4^metil-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tcrcier butilésztert a következőképpen állítjuk elő: A 12E) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,97 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-aJ[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier bulilészter és 2,6 g 2-bróm-5-metil-hexánsav-etilészter reakciójával 1,5 g (33%) 9-(S) -[l(R)-cloxikarbonil-4-mctil-penlil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert és 1,6 g (35%) 9(S)-[-etoxikarbonil-4-metil-pentil' -amino]oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- -aj| l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert állítunk elő, halványsárga olaj alakjában. Analízis: C23H3yN3Ó6 képletre: számítolt: C: 60,9, H: 8,7, N: 9,3%, talált: (RSS vegyidet): C: 60,8, H: 8,6, N: 9,0%, (SSS vegyüld): C: 61,05, H: 8,8, N: 9,1%. 19. példa A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridaz.o|l,2-a|[l,2|diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterbŐl kiindulva 0,74 g (70%) 9(S)-[1(S)-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino]-oktahidro- 6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2|diazepin-l(S) karbonsav-hidrobromidot állítunk elő. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 209 — 210 °C-on olvad. Analízis: C)9H31N306 • HBr képletre: számítolt: C: 47,7, H: 6,5, N: 8,8, Br: 16,7%, talált: C: 47,6, H: 6,6, N: 8,6, Br: 16,8%. 20. példa A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,28 g 9(S)-[3-(4-klór-fenil)-l(S)-etoxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( l,2-aj[ l,2]diazepin-l(S)-karbonsav tercier butilészterbŐl kiindulva 0,78 g (57%) 9(S)-[3-(4-klór-fenil)-l (S)-eloxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- -a]| l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat állítunk elő. A fehér kristályok 224 — 225 °C-on olvadnak (etanol és etil-acetát elegyéből). Analízis: C22H28CIN306 képletre: számított: C: 48,3, H: 6,35, N: 7,7%, talált: C: 48,2, H: 5,3, N: 7,7%. A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[3-(4- -klór-fenil)-l(S)-eloxikarbonil)-propil-aminoJ-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1 (S) karbonsav-lercier-bulil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 4,45 g 9(S)-amino-oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ l,2-a|[l,2)dia/epin-l(S)-karbonsav-tercier bulilészter, 7,21 g 2-oxo-4-(4-klór-fenil)-vajsav-etilészter, 2(K) ml tetrahidrofurán és 15 g porított 4A molekulaszita elegyét 20 °C-on 17 órán át keverjük. Ezután ötször 1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá órás időközökben, és a keverést 2 órán át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és vizes nálrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
