198934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-purin származékok előállítására
1 HU 198934 B 2 előnyösen egységdózis formában lehetnek, vagy más olyan formában, hogy azok egyszeri dózisát a beteg magának adagolhassa. A dózisegység célszerűen 50 mg — lg hatóanyagot, például 100 — 500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A fenti dózisokat naponta 1 — 4 alkalommal, vagy még gyakrabban rendszerint 2 vagy 3 alkalommal adagolhatjuk a betegnek. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag hatásos dózisa rendszerint 1,0 — 20 mg/kg testtömeg/nap, még gyakrabban 2,0—10 mg/kg/nap. A fenti dózisszinteken nem jelentkeznek toxikus tünetek. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények emberi vagy állati vírus-fertőzések kezelésére alkalmazhatók, oly módon, hogy a kezelendő alanynak az (I) általános képletű vegyület hatásos, nem-toxikus mennyiségét adagoljuk. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa 2-Amino-9-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-but-l-ill-purin előállítása A) eljárás 0,54 g (1,75 mmól) 2-amino-6-klór-9-[2-(2,2- -dimeti!-l,3-dioxan-5-il)-etil]-purin 10 ml etanollal és 20 ml ciklohexénnel készült oldatához 400 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az oldatot 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután újabb 200 mg katalizátort adunk az oldathoz, és egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot szűrjük és metanollal mossuk. A szűrlethez 0,3 ml 5 mól/1 koncentrációjú hidrogén-klorid-oldatot és 0,7 ml vizet adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 5:1, és 4:1 térfogatarányú elegyeivel végezzük. 150 mg (36%) cím szerinti vegyületet kapunk, kristályos, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 156 —158 °C. UV-spektrum Amgx (H2O): 242 és 303 nm; IR-spektrum i/ma< (KBr): 3320, 3210, 1640, 1610,1580,1430 cm“. ^H-NMR-spektrum [(CD3)2SOJ 6: 1,47 (1H, m, 3’-H), 1,78 (2H, q, J-7,2Hz, 2’-H), 3,3-3,5 (4H, m, 2x4’-H) 4,12 (2H, t, J = 7,4Hz, l’-H), 4,42 (2H, t, J -5,2Hz, D20 kicserélhető, 2xOH), 6,45 (2H, s, D20 kicserélhető), 2-NH2), 8,06 (1H, s, 8-H), 8,56 (1H, s, 6-H); Elemanalízis eredmények a CioHi5N$02 öszszcukéDlet alaoián: számított: C: 50,62, H: 6,37, N: 29,52%, talált: C: 50,61, H: 6,45, N: 29,62%. B) eláiárás (másik redukciós eljárás) 3 ml 400 mmól/l koncentrációjú metanolos ammónium-formiát-oldathoz 90 mg (0,3 mmól) 2-arnino-6-klór-9[2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)-etilj-purint és 28 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ez alatt az idő alatt a kiindulási anyag teljes mértékben cím szerinti vegyületté redukálódik. 2. példa 9-[4-Acetoxi-3-(acetoxi-metil)-but-l-ill-2- -annno-purin előállítása 0,36 mg (1,0 mmól) 9-[4-acetoxi-3-(acetoxi-metil)-but-l-il]-2-amino-6-klór-purin és 30 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkalalizátor 10 ml 400 mmól/l koncentrációjú metanolos ammónium-formiáttal készült szuszpenzióját 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük és az oldatot kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 0,29 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. 0,25 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk, fényes, lemezes kristályok formájában, olvadáspontja 102 — 104 °C. UV-spektrum Amax (metanol): 222 (27500), 244 (4,890), 309 (7160 nm; IR-spektrum i/mav (KBr): 3340, 3170, 1745, 1730,1660,1615,1580 cm-1; 'H-NMR-spektrum (CDCl3) 8: 1,90-2,05 (3H, m, 2’ —H) és 3’-H), 2,07 (6H, s, 2xCH3), 4,15 (4H, d, J = 5,2Hz, 2x4’-H), 4,21 (2H, t, J = 7,2Hz, l’-H), 5,16 (2H, széles s, 2-NH2), 7,79 (1H, s, 8-H), 8,70 (1H, s, 6-H); Elemanalízis eredmények a C14H19N5O4 öszszegképlet alapján: számított: C: 52,33, H: 5,96, N: 21,79%; talált: C: 52,10, H: 6,00, N: 21,49%. 3. példa 2-Amino-9-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-but-l-ill-purin előállítása 4,86 g (13,7 mmól) 9-[4-acetoxi-3-(acetoxi-metil)-but-l-il]-2-amino-6-klór-purin 140 ml, 400 mmól/l koncentrációjú metanolos ammónium-formiát-oldattal készült szuszpenziójához 0,4 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adjuk, és az elegyet 40 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük és 100, majd 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 150 ml, 0°C-on ammóniával telített metanolban oldjuk és az oldatot 20 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 20 ml kloroformban szuszpendáljuk, és szűrjük. A szilárd anyagot izopropanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, majd az anyalúgból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
