198934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-purin származékok előállítására
1 HU 198934 B 2 ctanollal másodszor is atkristáiyosítjuk az anyagot összesen 2,71 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk. 4. példa 9-f4-Acetoxi-3-(hidroxi-metir)-but-l-ill-2- -amino-purin előállítása 0,48 g (1,5 mmól) 9-[4-acetoxi-3-(acetoxi-metil)-but-l-il]-2-amino-purin 9 ml metanollal készült oldatához 14 mg (0,1 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az oldatot 20 percen keresztül keverjük. Az oldathoz 2 csepp jégecetet adunk, és szűrjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 15:1 és 10:1 térfogatarányú elegyeivel végezzük. 124 mg (30%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 166-168 °C. IR spektrum i/ma, (KBr): 3440, 3220, 1720, 1650.1615.1580 cm“; ^-NMR-spektrum [(CD3)2SOj 6:1,68 (1H, m, 3’-H), 1,82 (2H, m, 2’-H), 1,98 (3H, s, CH3), 3,41 (2H, t, J == 4,8Hz, D20 cserével d, CH20H), 3,9 - 4,05 (2H, ABX AB-része, JAB = 10,9Hz, és JAX= 5,0Hz, D20 kicserélhető, OH), 6,44 (2H, s, D20 kicserélhető, 2-NH2), 8,07 (1H, s, 8-H), 8,56 (1H, s, 6-H); Tömeg a C12H37Ns03 összegképlet alapján: számított: 279,1331; mért M +: 279,1326. 5. példa 2-Amino-9-f3-(hidroxi-metil)-4-(metoxi-karbonil-oxi)-but-l-ill-purin előállítása 237 mg (1,0 mmól) 2-amino-9-[4-hidroxi-3- -(hidroxi-metil)-but-l-ilj-purin 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0,21 g (1,1 mmól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot és 0,53 ml (4,0 mmól) tetrametil-ortokarbonátot adunk, és az elegyet 100 percen keresztül keverjük. Az elegyhez 0,8 ml vizet adunk, és 15 perc elteltével vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítünk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 3:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Etil-acetátta! végzett eldörzsölés után 65 mg (22%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 129-132 °C. IR-spektrum vmiu, (KBr): 3440, 3220, 1745, 1650.1615.1580 cm“. ^-NMR-spektrum [(CD3)2SOJ ó: 1,73 (1H, m, 3’-H), 1,81 (2H, m, 2’-H), 3,41 (2H, t, J - 5,1Hz, D20 cserével d, CH20H), 3,68 (3H, s, CH3), 4,0-4,2 (4H, m, CH2OCO és 1-H), 4,65 (1H, t, J»5,2Hz, D20 kicserélhető, OH), 6,44 (2H, s, D20 kicserélhető, 2-NH2), 8,06 (1H, s, 8- H), 8,55 (1H, s, 6-H); Tömeg a C12H17N504 összegképlet alapján: számított: 295,1280; mért M + ; 295,1286. 6. példa 2-Amino-9-f2-(2,2-dimetil-1.3-dioxan-5-iD-etill-purin előállítása 240 mg (1,0 mmól) 2-amino-9-[4-hidroxi-3- -(hidroxi-metil)-bul-l-il]-purin 3 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 210 mg (1,1 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 0,62 ml (5,0 mmól) 2,2-dimetoxi-propánt adunk, és az oldatot 30 percen keresztül keverjük. Az oldathoz 110 mg (0,8 mmól) kálium-karbonátot adunk, és 30 percen keresztül tovább keverjük. Az oldathoz 10 ml vizet adunk, és háromszor 8 mi kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felei t szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Toluol-éter eleggyel eldörzsölva 262 mg (94%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. 216 mg (78%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 118 — 120 °C. UV-spektrum Amax (metanol): 221 (27200), 244 (4920), 308 (7130) nm; IR-spektrum i/ma„ (KBr): 3450, 3140, 1635, 1615,1580,1435 cm"*; »H-NMR-spektrum [(CD3)2SO] í:l,26 (3H, s, CH3), 1,33 (3H, s, CH3), 1,58 (1H, m, 3’-H), 1,74 (2H, 2, J = 7,1 Hz, 2’-H), 3,54 (2H, dd, J - 11,8Hz és 8,5Hz, 2xHJ), 3,78 (2H, dd, J = ll,8Hz és 4,4Hz, 2xHe ), 4,07 (2H, t, J = 7,2Hz, l’-H), 6,46 (2H, s, D20 kicserélhető, 2-NH2), 8,09 (1H, s, 8- H), 8,56 (1H, s, 6-H); Elemanalízis eredmények a C^HjgNsC^ öszszegképlet alapján: számítolt: C: 56,30, H: 6,91, N: 25,25%; talált: C: 56,09, H: 6,91, N: 24,88%. 7. példa 2-A mino-9-14- (propionil-oxi) -3- (propionil- oxi-metil)-but-l-ill-purin előállítása 0,21 g (0,9 mmól) 2-amino-9-[4-hidroxi-3- (hidroxi-metil)-but-l-il]-purin, 10 mg4-dimetilamino-piridin és 0,64 ml (5,0 mmól) propionsavanhidrid 5 ml N,N-dimeiil-formamiddal készült oldatát 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 160 mg (51% ) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk, így 115 mg (37%) cím szerinti vegyületet kapunk. UV-spektrum Amax (etanol): 222 (27300), 244 (5020), 309 (7110) nm; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
