198934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-purin származékok előállítására
1 HU 198934 B 2 általános képletre megadott és Z jelentése távozó csoport, például klór-, bróm- vagy jódalom, előnyösen brómatom — kezelünk. Az (V) képletű vegyüld ismert. Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése brómatom, egy (XI) általános képletű vegyület brómozásával állíthatjuk elő, előnyösen szén-tetrabromiddal és tnfenil-foszfinnal, szerves aprotonos oldószerben, például dimetil-formamidban végzett kezeléssel. Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése klór- vagy jódalom, a fentivel analóg módon állíthatjuk elő. Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 és R5 jelentése azonosan acilcsoportot jelent, az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben R6 jelentése eltávolítható védőcsoport. R6 jelentése előnyösen hidrogenolízissel eltávolítható csoport, például benziícsoport. A fenti csoportot szokásos eljárásokkal távolíthatjuk el, például hidrogénezéssel, szénhordozós palládiumkatalizálor jelenlétében. A (III) és (VIII) általános képletű vegyületek előállítására fentebb ismertetett eljárások a 0141927. számú európai szabadalmi leírásban is megtalálhatók. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt és/vagy R2 jelentése alifás acilcsoport vagy benzoilcsoport, a (XV) képletű vegyület észterezésével állíthatjuk elő, ismert módon. Ha szükséges, az észterezési reakció során az -NH2 csoportot, és kívánt esetben a hidroxilcsoportok egyikét is védhetjük, megfelelő védőcsoporttal, például tritil- vagy monomrtoxi-tritil-csoporttal. A kapott termékből ezután a védőcsoportot eltávolítjuk, például savas kezeléssel, így például ecetsavval végzett kezeléssel. Az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében RjO- és/vagy R2O- jelentése karbonsav-észter-csoport, tehát például úgy állíthatjuk elő, hogy egy kívánt esetben védett (XV) képletű vegyületet (a) megfelelő karbonsav-kloriddal, vagy (b) megfelelő karbonsavanhidriddel, vagy (c) megfelelő karbonsavval dehidratálószer — például diciklohexil-karbodiimid — jelenlétében reagáltatunk. Az aminocsoportján, és egyik hidroxilcsoportján végzett (XV) képletű vegyületeket, azaz a (XIII) általános képletű vegyületeket — a képletben R7 jelentése védőcsoport, és Rg és R9 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, feltéve, hogy az egyik hidrogénatomot jelent - úgy állíthatjuk elő, hogy a (XV) képletű vegyületet védőcsoporttal látjuk el, például tritil- vagy monometoxi-tritil-halogeniddel — így monometoxi-kloriddal — reagáltatva. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj és R2 közül az egyik alifás acilcsoportot, és a másik hidrogénatomot jelent, vagy a (III) képletű köztiterméket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XV) képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel - a képletben R10 jelentése 1-6 szénalomos alkilcsoport, Rls jelentése 1 — 6 szér.atomos alkilcsoport, m érteke 0, 1 vagy 2, és n értéke 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy m + n = 4 — reagáltatjuk, majd az esetben ha n értéke 3 vagy 4, a kapott terméket hidrolizáljuk. \ (II) képletű vegyületek előállítására kiindulási vegyületként olyan (XIV) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében m értéke 2, és n értéke 2. Például abban az esetben, ha m értéke 2, n értéke 2 és R10 jelentése metilcsoport, a reakció termékeként egy fent megadott (II) képletű vegyületet kapunk. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben — például letrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban — játszatjuk le, sav — például p-toluolszulfonsav — jelenlétében. A szükséges esetben végrehajtott következő hidrolízis egy vizes hidrolízis, amelyet előnyösen sav — például p-toluolszulfonsav — jelenlétében végzünk. A (XIV) általános képletű vegyületek vagy ismertek vagy ismert vegyületekből analóg eljárásokkal előállíthatók. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati alkalmazás céljára gyógyászati készítménynyé formálhatjuk. A gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokká összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. A pácienseknek orálisan adagolható gyógyászati készítmények formája szirup, tabletta vagy kapszula lehet. A tabletta formájú készítmény formálására bármely gyógyászati hordozóanyag alkalmazható, amellyel az ilyen szilárd készítmények formálhatók, így például magnézium-sztearátot, keményítőt, laktózt, glükózt, rizst, lisztet és krétát használhatunk. A készítmény formája lenyelhető kapszula is lehet, például zselatinból, amely a hatóanyagot tartalmazza, vagy szirup, oldat vagy szuszpenzió formában is lehet. Cseppfolyós hordozóanyagként például etil-alkoholt, glicerint, sóoldatot vagy vizet használhatunk, amelyhez szirupok előállítására aromaanyagokat vagy színezőanyagokat is adhatunk. A hatóanyagokat injektálható készítmények előállítására steril folyékony hordozóanyaggal is formálhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat helyileg alkalmazható készítménnyé is formálhatjuk, a bőr vagy a szem kezelésére. A bőrre helyileg alkalmazható készítmény formája például krém, lemosóoldat vagy kenőcs lehet. A fenti készítményeket a gyógyszerkészítésben szokásos módon állíthatjuk elő, például a Harry’s Cosmetology (kiadó: Leonard Hills Books) vagy a Brit gyógyszerkönyv útmutatásai alapján. A szem helyi kezelésére alkalmazható készítmények például szokásos szcmcseppek, vagy szemkenőcsök lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
