198934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-purin származékok előállítására
1 HU 198934 B 2 A találmány tárgya eljárás antivirális hatással rendelkező 2-amino-purin-származékok előállítására. Az (A) képletű 9-(4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-but-l-il)-guanin ismert (Synthetic Communications, 2(6), 345 — 351 (1971)], azonban a vegyidet gyógyászati hatása a fenti irodalmi helyen nincs ismertetve. Ezután kimutattuk, hogy az (A) képletű vegyidet farmakológiai hatással rendelkezik, és ezt a hatást a 0141927. számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírásban ismertettük is. Most sikerült előállítanunk az (A) képletű vegyület olyan analógjait, amelyek megfelelő orális abszorpciós tulajdonságokkal rendelkeznek, és in vivo antivirális hatással rendelkező (A) képletű vegyületté alakulnak. A találmány szerinti eljárás tehát az (I) általános képletű vcgyületek előállítására vonatkozik, a fenti képletben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 — 6 szénatomos alifás acilcsoport vagy benzoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rt és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő. Az Rj és R2 jelentésére megadott alifás acilcsoport egy R3CO- általános képletű csoport lehet, ahol R3 jelentése 1 — 5 szénatomos alkilvagy 1 — 5 szénatomos alkoxicsoport. R3 jelentése előnyösen metil-, etil-, propilvagy metoxicsoport. Abban az esetben, ha Rí és R2 közül az egyik jelentése alifás acilcsoport vagy benzoilcsoport, a vegyület két enantiomer formájában létezhet. A találmány szerinti eljárással előállíthatók mind az izolált enantiomerek, mind az izomerek elegye. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kristályos formában vagy hidrát formában lehetnek, (I) általános képletű vegyület alatt mind a kristályos, mind a hidrát forma értendő. Az (I) általános képletű vegyületek célszerűen az alábbiak lehetnek: 2-amino-9-[4-acetoxi-3-(acetoxi-metil)-bui-l-il]-purin, 2-amino-9-[4-acetoxi-3-(hidroxi-metil)-but-l-il]-purin, 2-amino-9-[3-(hidroxi-metil)-4-(metoxi-karbonil-oxi)-but-l-il]-purin, 2-amino-9-[4-(propionil-oxi)-3-(propionil-oxi-metil)-but-l-il]-purin, 2-amino-9-[4-(butiril-oxi)-3-(hidroxi-metil)-but-l-il]-purin, 2-amino-9-[4~(bcnzoil-oxi)-3-(hidroxi-metil)-but-l-il]-puriiL A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek herpesz-vírusok — például 1. típusú herpes simplex, 2. típusú herpes simplex — és varicella zoster vírusok által okozott fertőzések kezelésére használhatók. A (XV) képletű kiindulási vegyületet,- illetve ennek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű 1,3-dioxán-származék 1,3-dioxán-gyűrűjét hidrolizáljuk, majd kívánt esetben *z így kapott (XI) képletű vegyületet szabad bázissá, vagy más sóvá alakítjuk. A (II) képletű vegyület hidrolízisét előnyösen savas közegben végezzük, célszerűen vizes hidrogén-kloridot használunk. A (II) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) képletű vegyületet redukáljuk. A redukálást előnyösen katalitikusán véezzük, szénhordo/ós palládiumkatalizátort alkalmazva, majd a kapott vegyület (XV) képletű vegyületté való hidrolízisét célszerűen közvetlenül, a termékei tartalmazó reakcióelegyben végezzük. A (III) képletű köztiterméket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű vegyületet az (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót inert szerves oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban játszatjuk le, szervetlen bázis — előnyösen kálium-karbonát — jelenlétében, A (IV) képletű vegyületet a (VI) képletű vegyület brómozásával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (VI) képletű vegyületet szerves, aprotonos oldósztrben — például dimetil-formamidban — szén-tetrabromiddal és trifenil-foszfinnal kezeljük. A (VI) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) képletű vegyületet 2,2-dimetoxipropánnal és p-toluolszulfonsawal kezeljük, aceton vagy letrahidrofurán jelenlétében. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí és R2 jelentése alifás acilcsoport vagy benzoilcsoport, egy (VIII) általános képletű vegyület — a képöletben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül alifás acilcsoport vagy benzoilcsoport — redukálásával állíthatjuk elő. Az. R4 és R5 jelentésére megadott alifás acilcsoport célszerűen egy fent definiált R3-CO- általános képletű acilcsoport lehet. A redukálást célszerűen a (III) általános képlet ű vegyületek redukálására megadott körülmények között végezzük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj és R2 jelentése egy fent megadott acilcsoport, szokásos módon részleges dezacilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Rj vagy R2 jelentése hidrogénatom. A teljes dezacilezésl például metanolos ammóniával reagáltatva végezhetjük, a reakció termékeként Rj és Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (XV) képletű vegyületet kapunk. Gyenge bázissal — például kálium-karbonáttal — végezve a dezacilezést, részlegesen dezacilezett terméket állíthatunk elő, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rt és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése acilcsoport. A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy fent megadott (V) képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 és Rj jelentése a (VIII) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
