198933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198933 B 2 A találmány az I általános képletű új xantin származékokra, gyógyászati szempontból előnyös tulajdonságú sóikra, előállítási eljárásukra, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az I általános képletű vegyületek légzőszervi megbetegedések gyógyitáséra, elsősorban köhögéscsillapításra használhatók. Az I általános képletben A és B jelentése O-atom, vagy -CH2- csoport lehet azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése O-atom, az esetben B jelentése egy -CH2- csoport, R jelentése pedig H-atom, ha A jelentése -CH2- csoport, akkor B jelentése O-atom, R jelentése pedig egy -CH2-Q csoport, ahol Q jelentése H-atom, pirrolidino-, piperidino- vagy inorfolino- csoport lehet. Ismeretes, hogy a 7-es pozícióban dioxolanil-inetil csoporttal helyettesített teofillin származékok köhögéscsillapító hatással rendelkeznek. Ilyen eredményeket a 2 827 497 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban, és a 8 107 075 sz. francia találmányi iratban találhatunk. A fenti szabadalmakban védett vegyüle- Lek köréből részletesen beszámolnak a 2- -[(teofillin-7-il)metil]-l,3-dioxolán előnyös farmakológiai tulajdonságairól (II Farmaco, Ed. Sei. 36, Vol. 3., 201 1981; Drugs of the Future, 1982, 301]. Azt találtuk, hogy a fenti dioxolán il-metil-teofillinek köhögéscsillapitó hatásánál erősebb köhögéscsillapító hatással rendelkeznek az eddig le nein írt típusú I általános képletü vegyületek. Az I általános képletű vegyületek kémiai-szerkezeti szempontból csak abban térnek el a fenti szabadalmaiban, illetve tudományos közleményekben szereplő analóg teofíllin származékoktól, hogy a purin gyűrű fU-alomján a metil csoport helyett hidrogén atomot tartalmaznak. Gyógyászati szempontból előnyös, hogy az I általános képletű vegyületek toxieitása csekély, A vegyületek biológiai vizsgálatánál kontroll anyagokként Codein HCl-t és 2-[(teofillin-7-il)metil]-l,3-dioxolánt használtunk. A köhögéscsillapitó hatást tengerimalacokon a per os beadást követően a 15%-os citromsav-spray által kiváltott köhögéscsillapitásán mértük az Arzneimittel Forschung 1966, 617-ben leirt módszerrel. 300-350 g-os mindkét nembeli tengerimalacokat 3000 cm3-es plexi inhalációs dobozba helyeztünk és 15%-os citromsav-oldat spray-t (átmérő: 0,4-5 pm) fúvattunk be a dobozba. A mérés a 10 perc alatt történő köhögések száma alapján történt. Az anyagokat 0,5%-os metilcellulóz szuszpenzióban gyomorszondával adtuk be. Az irodalom alapján [II Farmaco Ed. Se. 36, 201 (1981)] a kontroll anyagok 100 mg/kg orális dózisban fejtettek ki jelentős köhögéscsillapitó hatást, ezért a screen-vizsgólatokat mi is ilyen dózisnál végeztük el. A screen vizsgálatok eredményét nz I. táblázatban tüntetjük fel. I, táblázat Az la, lb, Ic, Id és le képletű 3-metil-xantin-7-il-dioxolánok és a referens 2—t(teofíllin— —7—il)- metil]-l,3-dioxolári, illetve a codein HC1 köhögéscsillapitó hatása 100 mg/kg p.o. adagolás után, a 15%-os cilromsav spray-vel tengerimalacokban kiváltott köhögésnek a kontrolihoz viszonyított százalékban. Dózis: 100 mg/kg p.o. Köhögéscsillapitó hatás % Vizsgált vegyület II Előkezelési idő órában 1 4 I.a* 6 36.9 74.2 I.b. 6 16.0 52.4 I.c.-HCl 6 19.4 56.8 I.d.-HCl 6 16.2 56.2 I.e.-HCl .. 6 17.8 54.3 2-[(teofillin-7-il)metil]-l,3-dioxolán (referens) G 18.5 47.3 codein HCl (referens) 6 59.8 48.2 Az I. táblázatból látható, hogy ezen a teszten 1 órás előkezelés után a Codein HC1- -nek van a legerősebb köhögéscsillapító hatása, ezt követi az I.a képletű dioxolán, a többi dioxolán származéknak a hatása jóval gyengébb. A négy órás előkezelés után az I általános képletű vegyületek erősebb köhögéscsillapitó hatással rendelkeznek mint a referens anyagólt. Különösen jelentős az I.a. képletű 2-[ (3-metil-xantin-7-il) metil)-1,3-d ioxoián köhögéscsillapitó hatása. E vegyület köhögéscsillapító hatását különböző dózisokban és időpontokban is megvizsgáltuk és megállapitottuk, hogy már 25 mg/kg per os dózisban is jelentős, hosszan tartó köhögéscsillapító hálássá’ rendelkezik. Az I.a képletű vegyületnek a codein HCl-el szemben tengerimalacon és nyulakon végzett légzésfunkciós vizsgálatok szerint nincs légzésdeprimáló hatása, sőt a bronchopulmonális rendszert kedvezően befolyásolja. A codeinnel, histaminnal és acetilkolinnal előidézett légzésdeprimáló illetve bronchusszűkítö hatásokat az I.a. képletű vegyület dózisfüggően csökkenteni képes. A találmányunkban leírt 1 általános képletű vegyületek toxieitása csekély. Egereken 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
