198933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198933 B 4 1000 mg/kg p.o. dózisban 12 állatból az I.a-e vegyületek és a 2-[(teofillin-r7-il)metil]-l,3- -dioxolán esetében egy állat sem pusztult el, inig a codein HC1 ugyanilyen dózisban 100%-os mortalitást okozott. Az I általános képletű vegyületeket előnyösen az alábbi módszerek valamelyikével lehet előállítani; a. a II. képletű 3-metil-xantint a III. képletű dioxolánnal - mely képletben A, B és R jelentése a fent megadott, X jelentése brómatom, vagy klóratom - reagáltatunk valamely bázis jelenlétében, vagy b. a IV. képletű 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetaldehidet az V. képletű 1,2-dihidroxietánnal reagál tatjuk, vagy c. a VI. képletű 7-(2,3-dihidroxi-propán-l-il)-3-inelil-xantint melyet előnyösen a 2 517 410 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerint lehet előállítani, a VII. képletű acetaldehid-dietil-acetállal reagáltatunk, amely esetben Y jelentése H-atom lehet, ekkor az I.b. képletű vegyület keletkezik, vagy halogénatom, előnyösen brómatom, vagy klóratom lehet Y jelentése, ez esetben az igy képződő I.f képletű vegyületet, ahol X jelentése klóratom, vagy brómatom, pirrolidinnel, piperidinnel, vagy morfolinnal reagáltaljuk és kívánt esetben sót képzőnk, mely esetben az I.c-e képletű vegyületeket nyerjük. Eljárásunk a., változatánál előnyös kivitelezési mód, ha a reakciót valamely szerves oldó- és/vagy higítószer felhasználósával melegítéssel, előnyösen 50-150 °C-on, különösen előnyösen az olÜó- és/vagy higítószer forráspontján hajtjuk végre. Szerves oldó és/vagy higitószernek előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholok, N-alkil-savamidok, különösen előnyösen dimetilformamid szolgálhat. Bázisként előnyösen alkóli- és alkáliföldfém-hidroxidok, alkoholótok, karbonátok, hidrogén-karbonátok szolgálhatnak. Eljárásunk egyik előnyös változata, ha a 3- -raetil-xantin Il.a képletű alkáli-fém sóját - amely képletben M jelentése káliumatom vagy nátriumatom - reagáltatjuk a III. képletű dioxolánnal. A reakciót elősegíti, ha katalitikus mennyiségű jodid, előnyösen kóliumjodid vagy nátriumjodid jelenlétében hajtjuk végre a reakciót. ■ Eljárásunk b., változatánál előnyösen úgy járunk el, hogy a komponenseket apoláros szerves oldó és/vagy higítószer, elsősorban benzol, klórbenzol, különösen előnyösen toluol vagy xilol és valamely savas karakterű katalizátor, előnyösen benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, szulfoszalicilsav, különösen előnyösen egy savas műgyanta, mint amilyen a DOWEX 50 W, Nafion - H jelenlétében reagáltatjuk forralással. A reakciót nyomás alatti melegitéssel is végrehajthatjuk. Amennyiben nem nyomás alatt hajtjuk végre a folyamatot, a képződött vizet egy megfelelő feltét alkalmazásával folyamatosan eltávolítjuk. Eljárásunk c., változatánál a reakciót előnyösen a b., eljárásnál megadotthoz hasonló körülmények között hajthatjuk végre. Amennyiben Y jelentése halogénatom, akkor a halogén-ainin-cserét előnyösen valamely szerves oldó- és/vagy higítószerben hajthatjuk végre egy szerves, vagy szervetlen bázis jelenlétében. Oldószerként apoláros oldószerek, előnyösen benzol, toluol klórbenzol, vagy protikus oldószerek, előnyösen 2- -4-szénatomszámú alkoholok szolgálhatnak. A reakciókat előnyösen melegitéssel 70- -150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakciót elősegíti, ha nyomást és melegítést alkalmazunk. Eljárásunk egyik igen előnyős kivitelezése, ha a halogén-amin cserét dipoláros aprotikus oldószerben, különösen előnyösen dimetilformamidban hajtjuk végre. A reakcióknál szervetlen bázisként káliumkarbonát használható előnyösen. Szerves bázisként tercier aminok, előnyösen trietilamin, vagy maga a reagáló gyűrűs szekunder amin is szolgálhat, mely esetben a bázist fölöslegben alkalmazzuk. Ha az I. általános képletű vegyületek amin csoportot tartalmaznak, szervetlen, vagy szerves fiziológai szempontból elviselhető savakkal sav-addíciós sókat is képezhetünk. Szervetlen savként előnyösen sósav, kénsav, szerves savként borkősav, maiéin* sav, tejsav, citromsav, aszkorbinsav, benzoesav, hidroxi-benzoil-benzoesav szolgálhat. Az I. általános képletű vegyületekből bázisokkal is képezhetünk sókat, igy alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel, előnyösen nátrium, kálium, kalcium, magnéziummal képzett sókat, vagy komplex sókat, igy etiléndiaminnal képzett sókat. Az I. általános képletű vegyületek önmagukban, vagy gyógyszer kompozícióban különböző kikészítési formákban felhasználhatók gyógyszerként. A kikészített forma 0,1-100% hatóanyagtartalmú, előnyösen 1-40% hatóanyagtartalmú lehet. A napi dózis az alkalmazás módjától, a beteg életkorától és súlyától függően 5-2000 mg lehet. Az alábbi példákat szemléltetésül adjuk meg, anélkül, hogy az oltalmi kört kizárólag e példákra szűkítenénk le. 1. példa 16,6 g 3-metil-xanlinból [Chem. Bér. 83, 209(1950)] és 32,6 cm3 10%-os nátriumhidroxid oldatból rázogatás közben oldatot készítünk, mely hamarosan kristályosodik. A vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a víznyomókat toluolos azeotropos desztillálóval eltávolítjuk. A maradékot 250 cm3 dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
