198932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos kinazolinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198932 B 2 A találmány tárgya eljárás tetraciklusos kinazolinok, közelebbről trifluor-metil-csoporttal helyettesített (I) általános képletű kinazolinok - a képletben n értéke 1 vagy 2 — előállítására. A vegyiilelek újak, és racém vagy optikailag aktív formában létezhetnek. A találmány mind a racemátokra, mint az optikailag aktív formákra kiterjed. Hasonló tetraciklusos kinazolinonok ismertek az irodalomban, például a 3.631.046. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek anxioliűkus hatást fejtenek ki csökkent szedatív hatás mellett. Az (I) általános képletű racém formában levő vegyületeket a 3.631.046. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetetthez hasonló vagy azzal azonos módon állíthatjuk elő. így, a racemát formájú (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy kapjuk, hogy a (II) képletű antranilsavat egy (III) általános képletű — a képletben R’ kevés szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport és n jelentése a fenti - racemát formában levő vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót alkalmasan emelt hőmérsékleten, általában 100 és 200 °C közötti, előnyösen 140 és 180 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és szokásos típusú közömbös szerves oldószerben, előnyösen magas forráspontú szerves oldószerben, például dimetil-acetamidban és dimetil-formamidban, előnyösebben dimetil-acetamidban dolgozunk. Az (I) általános képletű reakciótermékeket szokásos módon különíthetjük el a reakcióelegyből. Az (II) képletű és (III) általános képletű kiindulási anyagok vagy ismertek, vagy ismert anyagokból, az ismert veyületek előállítására használt eljárással analóg módon, például, ha alkalmazható, a 3.631.046. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint előállíthatók, ahol olyan (III) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyekben p értéke 1. Emellett még a J. H. Gogerly és munkatársainak a cikkében leírlak [Tetracyclic Quinazolinone Derivates, J. Med. Chem., 14, 878 (1971)] is ajánlhatók. Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben p értéke 0, 2-amino-metil-pirrolidinból [Chem. Abstr. 63, 6840 (1965)] és 2-amino-etil-pirrolidinbóí [Chem. Bér. 92, 637 (1959)] széndiszulfiddal a 3.631.046. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Az optikailag aktív vagy racemát formában levő (I) általános képletű vegyülelekhez más úton is eljuthatunk. Mind az egyes izomerek, mind a racém keverékek előállítására alkalmas az az eljárás, amikor egy racém vagy optikailag aktív (V) általános képletű jódvegyületet — a képletben n értéke a fenti — trifluor-ecetsawal vagy sójával és réz(I)jodiddai N-metil-pirrolidinonban reagáltatunk. A reakciót 80 és 200 °C, előnyösen 120 és 140 "C közötti hőmérsékleten és kívánatosán közömbös, például argon atmoszférában végezzük. A reakcióelcgyeket a szokásos módon feldolgozva különíthetjük el az (1) általános képletű terméket. Az (V) általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, ha a (VI) képletű vegyületet egy racém vagy optikailag aktív izomer formában levő (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a kívánt terméktől függően. A reakciót a racém keverékek esetére fentebb leírt módon végezhetjük. A (VI) általános képletű vegyület ismert. A (III) általános képletű optikailag aktív vegyúletekcl a következőképpen állíthatjuk elő: a) az olyan (111) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke l, R- vagy S- optikai izomerjeik formájában az [A] reakcióvázlaton látható módon kaphatjuk. A (1IIA)-/S/ S-izomert úgy is előállíthatjuk, hogy a B) lépésben kapott V1II/S/ képletű S-izomert elválasztjuk, és azután a C) —G) lépéseket elvégezzük. Az A)-G) lépéseket a szokásos módon hajtjuk végre. S formájú (IIIA) általános képletű vegyület előállítására az F) és G) lépéseket a 3.868. 372. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint végezzük. Ha a B) lépésben kapott (VIII) általános képletű vegyület R-izomcrjét elválasztjuk, és azzal dolgozunk tovább, a C) — G) lépések elvégzése után a (1HA) általános képletű vegyület R-formájál kapjuk. b) Olyan optikailag aktív (111) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, a (XIII) képletű ismeri vegyületből indulhatunk ki, és a [B] reakcióvázlalon látható reakciót, majd az előzőekben említett F) és G) lépést végezzük el. A H) és I) lépések az A) és B) lépésekhez hasonlóan hajthatók végre. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a megfelelő szabad bázisok hagyományos módon való átalakításával nyerhetők. Ilyen sók például a hidroklorid, fumarát, acetát, citrát, szullönál, malonál, tartarát, metán-szulfonát és hidroszulfát. A szabad bázisokat fordított módon, a sókból, a szakterületen ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az. új vegyületek farmakológiai hatást mutatnak, ezért gyógyszerként használhatók. A központi idegrendszerre (CNS) depresszív hatást fejtenek ki emlősökben, és így minor trankvillánsokként, különösen szorongás és/vagy feszültség enyhítésére használhatók, ahogy azt: 1) a Geller-féle konfliktus vizsgálatban patkányok esetében a konflő msok csökkentésére való képességük 1-20 mg/kg [a vizsgálatot oly módon végezve, ahogy azt alapjában véve I. Geller leírta: Psychopharmacologia, Vol. 1, 42 — 492 (I960)] és ahogy azt Gardner és Piper módosította [Eur. J. Pharmacol. 83, 25 (1982)]; és 2) a Flunitrazepam Receptor Binding Assay mutatta [a vizsgálatot alapjában véve R. C. Speth és munkatársai által a Life Science-ben [82, 859 (1978)] leírt módon végezve]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
