198932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos kinazolinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198932 B 2 Lényegében a Flunitrazepam Receptor Binding Assay-ben (FBA) olyan eredmények kaphatók, mint amilyeneket Chang és munkatársai leírtak (J. Pharmacol., 48,213 (1978)]. Az új vegyületek a fentebb említett tesztekben aránylag nagy aktivitást mutattak, és a trankvilláns hatásuk spektruma érdekes és kívánatos. A megfigyelési vizsgálatok eredményei szerint az új vegyületek a viselkedésre stimulálólag hatnak és pines nemkívánatos CNS depresszáns hatásuk, például nem okoznak ataxiát. Az új vegyületek például hatást mutatnak a hexobarbitál reindukciós tesztben. Azonban azokban a dózisokban, amelyekben a vegyületek minor trankvillánsokként használhatók, például az FBA teszt és a Geller-féle konfliktus teszt konfliktus szegmense szerint, az új vegyületek racemátjai, például az 1. példa szerinti vegyület általában csak gyenge hatású vagy lényegében hatástalan számos más standard CNS depresszáns tesztben, például majmok és patkányok alvás-vizsgálatában, macskák gerinc reflex vizsgálatában, a kémiailag indukált konvulziós tesztekben (egérben N-szulfamoil-hexahidro-azepinnel indukálva), a Dunham forgási tesztben és további érdekességként a Geller-féle konfliktus teszt változó intervallum szegmensében. A racemát formában levő új vegyületek tehát nagyon speciális és kívánatos módon fejtik ki trankvilláns hatásukat és ami különös, lényegesen csökkent szedatív hatás mellett, például álmosság előidézése nélkül, amely hatás a legtöbb, ha nem minden jelenleg forgalomban levő trankvilláns esetében fellép. A vegyületek a hagyományos benzodiazepin trankvillánsoknál, például a diazepam-nál jobbak, mivel lényegesen kisebb az altató hatásuk, ahogy azt a fentebb említett alvási vizsgálatokkal meghatároztuk. Emellett az új vegyületek nem lépnek kölcsönhatásba az alkohollal és nem fokozzák annak hatását. Meglepően érdekes és hasznos eredményekre jutottunk, amikor az új vegyületek racemátjait az egyes optikai izomereire, anlipódjára bontottuk. Míg a racemátok és az egyes izomerek az FBA tesztekben, amelyek speciálisan a trankvilláns hatásra engednek következtetni, körülbelül azonos hatásúaknak mutatkoztak, az altató hatást illetően az in vitro vizsgálatokban az R- és S- izomerek markáns eltérést mutattak. Érdekes módon, az olyan meghatározásokban, amelyekben a racemát már csőiéként szedatív hatása volt megfigyelhető, az R-izomer szedatív hatása csak olyan dózisnál jelentkezett, amely szignifikánsan meghaladta a trankvilláns hatást kifejtő dózist. Másrészt az S-izomer esetében a szedatív hatást kifejtő dózis átfedte a trankvilláns hatást előidéző dózist. Például a patkányokkal végzett in vivo vizsgálatokban a 4. példa szerinti S-izomer 2- — 15 mg/kg közötti mennyiségben volt trankvilláns (feszültségoldó) hatású, az enyhe tzedatlv-szerű hatás 3 — 50 mg/kg dózisnál jelentkezett. A 3. példa szerinti R-izomer 4—40 mg/kg közötti dózisban mutatott trankvilláns hatást, és 60 — 120 mg vagy magasabb dózisban gyenge-enyhe szedatív-szerű hatást. Az optikai izomerek fenti értékeléséhez a trankvilláns hatás meghatározására patkányokkal a diszkriminációs tesztet és a Geller-féle konfliktus vizsgálat konfliktus szegmensét (nyalások száma) használtuk A diszkriminációs tesztben az R-izomer ED50 értéke 4,2 mg/kg, az S-izomeré 2,6 mg/kg. A konfliktus vizsgálatban az R-izomer minimális hatásos dózisa 30 mg/kg, az S-izomeré 10 mg/kg. A szedatív hatást kimutató vizsgálatokban (forgási, mozgékonysági és hátrálási vizsgálatok) az R-izomer ED50 értéke 120 mg/kg-nál nagyobb, és az alvási vizsgálatokban (alvás/ébreniét vizsgálatok) a minimális hatásos dózis 60 mg/kg. Ugyanakkor az S-izomer ED5Q értéke 40 — 50 mg/kg (forgási, mozgékonysági és hátrálási vizsgálatok), és az alvási vizsgálatokban a minimális hatásos dózisa 3 mg/kg. Mivel az S-izomerek összegzett szedatív hatása enyhébb, mint a diazepamé, az ilyen izomereket alkalmazhatjuk trankvillánsokként is, de megfelelőbb az olyan esetben való alkalmazásuk, amikor szedatív hatás kívánatos, például lefekvéskor. Az. R-izomerek viszont lényegében a szedatív hatástól való mentességük miatt olyan kívánatos trankvillánsokat képviselnek, amelyek sok olyan helyzetben használhatóak, ahol a hagyományos trankvillánsok a szedatív mellékhatásuk miatt gondot okoztak vagy tekintettel kellett rájuk lenni. Az R-izomerek teljes trankvilláns spektruma különösen olyan területeken való felhasználásnál kívánatos, például öregkori gyógyszerként, ahol a többi trankvilláns szedatív hatása nemkívánt hatásokat válthat ki. A nagyobb emlősök esetében a napi dózis előnyösen 10 és 200 mg közötti, és a dózisformák előnyösen 2,5 és 100 mg közötti mennyiséget tartalmaznak. A lentiekkel összhangban a találmány egy gyógyszerként használható új vegyület, valamint az új vegyülelcl valamely, a gyógyszerészeiben szokásos hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására is vonatkozik. A találmány szerint előállított és emlősökben trankvilláns hatás kiváltására használható gyógyászati készítmény hatóanyagként egy új vegyületet és egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható hordozót, beleértve kívánt vagy szükséges esetben más hagyományos adjuvánsokat is, tartalmaz. A következő példákban minden hőmérsékleti érték korrigálatlan. A példákban elért kitermelés — több művelet esetén az utolsó műveletre vonatkoztatva átlagosan 15 — 30%. 1. példa (i )-2-Trifluor-metil-7.8.9.10.10a,ll-hexahidro-13H-piridol 1 ’.2’ :3,41imidazof 2,1-blkinazolin-13-on 10 g l,5,ö,7,8,8a-hexahidro-3-metil-tio-imiduzo(l,5-a]piridin 60 ml száraz dimetil-acetamiddal készült oldatához 12 g 2-amino-5-trifluor-metil-benzoesavat adunk. A kapott oldatot forralás közben keverjük 18 órán át., A reakcióele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
