198931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-[3,4-b]-indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198931B 2 elemi mikroanalízisek és az infravörös és mágneses magrezonancia spektrumok alátámasztják a termékek megadott szerkezetét. A példák címeiben szereplő, zárójelben levő számok megfelelnek a későbbi táblázatokban megadott számoknak. 1. példa (1. sz, vegyület) 2-[(Piperidin-4-il)-metill-1.2,3.4-tetrahidro-9H-piridof3,4-blindol. dihidroklorid 1.1 l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsav Lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 51,6 g (0,4 mól) 4-piperidin-karbonsavat, 600 ml vizet és 35,2 g (0,88 mól) nátrium-hidroxid pasztillát. Az oldatot lehűtjük 5 °C-ra, gyorsan hozzáadunk 68,6 ml (0,48 mól) benzil-klór-formiátot, az elegyet 1 óráig 0 °C-on, majd 2 óráig 20 °C-on keverjük, és 250 ml vízzel kezeljük. A vizes fázist 2x20 ml toluollal mossuk, ecetsavat adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt olajat hexánból kristályosítjuk. 100 g száraz terméket kapunk. Olvadáspont: 78-80 °C. 1.2 Benzil-4-[( 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-karbonil]-l-piperidin-karboxilát 25 g (95 mmól) l-(benzil-oxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsavat 500 ml toluolban oldunk és argonatmoszféra alatt hozzáadunk 25 ml (343 mmól) tioníl-kloridot. A keveréket 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 500 ml toluolban oldjuk és ismét bepároljuk. 25,5 g olajos terméket kapunk, melyet 250 ml letrahidrofuránban feloldunk. Ezt az oldatot argonatmoszféra alatt 16,6 g (90 mmól) 1,2,3,4- -tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol 800 ml tetrahidrofuránnal és 12,7 ml (90 mmól) trietil-aminnal készült oldatához adjuk, és az elegyet 20 °C- on 48 óráig keverjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 1200 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot vizes 1 n nátrium-hidroxld-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 32 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 160-162 °C. 1.3 2-[(Piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b]indol Parr készülékbe bemérünk 32 g (76,65 mmól) benzil-4-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido(3,4-b]indol-2-il)-karbonil]- 1-piperidin-karboxilátol, 300 ml metanolt, 300 ml dikiór-metánt és 9 g 10% Pd/C katalizátort, és 18 órán át mintegy 0,41 MPa nyomáson hidrogenolízist hajtunk végre. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 1000 ml vízben oldjuk. Lúgos pH eléréséig nátrium-hidroxidot adunk hozzá és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etil-acetátból álkristályosítjuk. 17,2 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 190-192 °C. 1.4 2-[(Piperidin-4-il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, dihidroklorid 6 g (158 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 150 ml letrahidrofurán szuszpenziójához argon atmoszféra alatt 800 ml letrahidrofuránban oldott 6 g (21,17 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonil|-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indoll adunk, és a keveréket 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk. 0 °C-on 6,5 ml vízzel, 5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 22 ml vízzel hidrolizáljuk. A keveréket szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 500 ml vízben szuszpendáljuk, szűrjük, szárítjuk és kevés etanolból átkristályosítjuk. 2,37 g szabad bázist kapunk. Olvadáspont: 189 — 190 °C. A hidrokloridsót izopropanolos 0,1 n sósavoldattal állítjuk elő. Olvadáspont: 290 — 292 °C. 2. példa (2. sz. vegyüld) 2-[(l-Benzoil-piperidin-4-iP-karbonill 1,2.3,- 4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-blindol Keller-lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 2,7 g (10 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt, 30 ml klór-formiátot és 1,6 ml (11 mmól) trietilamint. Hozzáadunk 100 ml klór-formiátban oldott 1,546 g (11 mmól) benzoil-kloridot és az elegyet 48 óráig 20 °C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, leszűrjük, etil-acetátban feloldjuk és aktív szénnel kezeljük. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot izopropil-éterből kristályosítjuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,8 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 161,5 — 163,5 °C. 3 példa (4. sz. vegyület) Etil-4-[(1.2,3,4-tetrahidro-9H-piridof3,4-blindol-2-il)-metill-l-piperidin-karboxilát Keller-lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 7,06 g (26,2 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt, 70 ml kloroformot, 4 ml (26,2 mmól) trietil-amint, és hozzáadunk 2,8 ml (26,2 mmól) etil-klór-formiátot. Az elegyet 14 órán át 20 6C-on keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 2 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 117,5 — 120 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
