198931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-[3,4-b]-indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198931 B 2 4, példa (6. sz. vegyüld) N-fenil-4-[( 1,2,3,4-tetrahidro-9H-piridof 3,4- -blindol-2-il)-metill-l-piperidin-karboxamid Lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 7,5 g (27,7 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonill-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bjindolt és 75 mi kloroformot, hozzáadunk 7,5 ml (67,6 mmól) fenil-izocianátot és az elegyet 14 óráig 20 °C-on keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, izo-Kropil-éterrel átmossuk és metanolból átkristá'osítjuk. 7,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 207 — 209 °C. 5. példa (7, sz. vegyület) 2-f(l-Fenil-szulfonil-piperidin-4-il)-metill-1.2,3.4-tetrahidro-9H-píridof3.4-blindol 2,7 g (10 mmól) 2-((piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol, 1,6 ml (10 mmól) trietil-amin és 30 ml kloroform szuszpenziójához hozzáadunk 1,4 ml (11 mmól) feníl-szulfonil-kloridot. A kapott oldatot 20 °C-on 24 óráig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, a vizes fázist diklór-metánban extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,86 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 142—142 °C. 6. példa (9. sz, vegyület) 2-[ (l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il)-metill-l,2.3,4-tetrahidro-9H-piridol3,4-blindol 6.1 4-Piperidin-metanol Mechanikus keverőrendszerrel és hűtővel felszerelt háromnyakú lombikba bemérünk 28,5 g (0,75 mól) lítium-alumínium-hidridet és 1,2 liter tetrahidrofuránt. A kapott szuszpenzióhoz 1,2 liter tetrahidrofuránban oldott 117,9 g (0,75 mól) etil-4-piperidin-karboxilátot adunk, az elegyet 6 óráig 20 °C-on keverjük. Lehűtjük 0 °C-ra, majd egymás után 22 ml vizet, 22 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 46 ml vizet hozzáadva hidrolizáljuk. Az elegyet 30 percig 20 °C-on keverjük, leszűrjük, és a csapadékot tetrahidrofuránnal, majd éterrel mossuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. 84,4 g olajat kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben. 6.2 (l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil-3-metil-benzoát 3 literes háromnyakú lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 42,25 g (0,367 mól) 4-piperidin-metanolt és 430 ml 1,2-diklór-etánt, és hozzáadunk 82 g (0,81 mól) trietil-amint, majd 125,2 g (0,81 mól) 3-metil-benzoil-kloridot. A keveréket 4,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, ismét hozzáadunk 8,2 g (0,08 mól) trietil-amint és 12,5 g (0,8 mól) 3-metil-benzoil-kloridot és a keveréket még 3 óráig melegítjük. Leszűrjük, a sókat 1,2-diklór-etánnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot izopropanol/etil-acetát 1:1 elegyből átkristályosítjuk. 80 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 80-83 °C. 6.3 l-(3-Metil-benzoil)-4-piperidin-metanol 80 g (0,23 mól) [l-(3-metil-benzoil)-piperid-in-4-il]-metil-3-metil-benzoátot 400 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 75 ml etanol és 75 ml víz elegyében oldott 12,76 g (0,23 mól) káliumhidroxidot. Az elegyet 20 °C-on 3 óráig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 53 g alkoholt kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben. 6.4 [l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil-3-metil-benzoszulfonát 52 g (0,22 mól) l-(3-metil-benzoil)-4-piperidin-metanolt 100 ml piridinben oldunk és hozzáadunk 60 ml piridinben oldott 53,3 g (0,28 mól) 4-metil-benzolszulfonil-kloridot. Az elegyet 20 ’C-on 4 óráig keverjük, majd jégre öntjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vizes 10 n sósavoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 70 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 68 — 70 °C. 6.5 2-[{l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il}-metil]-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b)indol 100 ml-es lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 1,7 g (10 mmól) l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indolt, 3,9 g (10 mmól) [l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-ilj-metil-4-metil-benzolszulfonátot, 2,9 g (20 mmól) kálium-karbonátot és 25 ml dimetil-formamidot. Az elegyet 100 °C- on 5 óráig keverjük, hidrolizáljuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk diklór-metán/metanol 9:1 eluenst használva. Etil-acetátból átkristályosítva 1,2 g tiszta bázist kapunk. Olvadáspont: 185 —187 °C. A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület szerkezetét és olvadáspontját mutatja be. A találmány szerinti vegyületekkel végzett farmakológiái próbák a vegyületek gyógyászati hatásosságát igazolják. így tárgyát képezték olyan vizsgálatoknak, amelyek a patkány hippocampusában jelenlevő, 5 - HT1A típusú szterotoninerg receptorok iránti affinitásuk kimutatására alkalmasak. A vegyületek a patkány hippocampusában megszüntetik egy izotóppal jelzett specifikus ligandnak, a [3H]-8-hidroxi-2-n-dipropil-amino-tetralinnal (a továbbiakban [3H]-8-OH-DPAT, amelyet Gozlan és munkatársai írtak le: Nature 305,140—142 /1873/) az 5-HTiA receptorokhoz való kötődését. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
