198930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dimetil-4-(pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

HU 198930 B

8

Azonos kísérleti körülmények között megvizsgáltuk a találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati értékét az eredeti, vinkrisztinre érzékeny P388 törzzsel szemben. önmagában a vinkrisztin 0,1 mg/kg-os 5 dózisa a kontrollcsoporthoz képest mintegy kétszeres élettartam-meghosszabbító hatást mutatott, mindazonáltal gyógyulást egyetlen esetben sem tapasztaltunk.

Másrészt azonban, vinkrisztin és a találmány szerinti eljárással előállított vegyület kombinációja nemcsak az élettartam-meghoszszabbitó hatás tekintetében mutatkozott kiemelkedőnek, hanem számottevő gyógyulási arány - 50x2 mg/kg dózisszinten a kezelt egerek egyhatoda, 75x2 mg/kg dózisszinten az egerek fele - is megfigyelhető volt.

3. táblázat

A 6. példa szerinti vegyülettel végzett kezelések hatása P388 Leukémia (vinkrisztinre rezisztens) sejtekkel beoltott egéren

VCR Dózis mg/kg/nap mg/kg/nap

Kezelés

tartama

(nap)

idő-Túlélés (nap)

Átlagíszórós

Gyógyult

egerek

száma

Kontroll

_

5

9

9

9

9

10

10

9.3±0.5

0/6

0.1

16

18

19

19

19

19

18.3H.2

0/6

0.1

10x2

18

18

18

18

18

19

18.210.4

0/6

0.1

6. példa

25x2

5

19

20

20

21

22

22

20.7H.2

0/6

0.1

o0x2

20

22

22

27

28

23.813.5

1/6

0.1

75x2

29

31

32

30.711.5

3/6-6. példa

75x2

5

10

10

10

11

11

11

10.5H.5

0/6

A találmány szerinti eljárást az alábbi 35 példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört azokra korlátoznánk.

1. példa 40

4-[2-Izopropil-pirazólo(l,5~a)piridin-3-il]-2,6~-dimetil-l,4~dihidropiridin-3,5-dikarbonsav--dimetil-észter

, , 45

a) Metil-{2-acetil-3-[ 2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-akrilát}

4 g 3-formil-2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin, 2,7 g metil-acetoacetát és 256 mg tö- 50 mény ecetsav 11 ml benzolos oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, ötödrészenként 20 perces intervallumokban 0,36 g piperidin és 2,2 ml benzol elegyét adjuk. Mi■ után az adagolás befejeződött, az elegyet 4 55 órán ét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, miközben a keletkezett vizet azeotróp desztillációval eltávolitjuk. Ezután 40 ml benzolt adunk az elegyhez, mossuk 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml gg vizzel és 20 ml nátrium-klorid-oldattal. A benzolos oldatot vízmentes bárium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 5,9 g sötétvörös folyadék formájában kapjuk a címbeli vegyületet, amelynek vé- gg

konyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,36, ha a kromatogramot szilikagél rétegen benzollal fejlesztjük ki.

NMR-spektrum (delta, CDCb):

7,66 (1H, s), 6,45-8,33 (4H, m),

3,89 (3H, s), 3,34 (1H, m),

2,46 (3H, s), 1,34 (6H, d, J=6,59 Hz).

b) 5,9 g metil-{2-acetil-3-[2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-akrilát} és 2,5 g metil-3-amino-krotonét elegyét 4,5 óra hoszszat 60-65 °C-on, majd 8,7 órán át 100- -105 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szilikagél oszlopra visszük, benzol és etil-acetát elegyével eluáljuk, majd az eluátumot bepároljuk, és a maradékot hexán-benzol elegyból átkristályosítjuk. Ilyen módon sárga tűk formájában 2,6 g (31%), a címben megnevezett terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 244-246 °C.

Az 1. példában ismertetett eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket:

2. példa

4-[2-Izopropil-pirazolo( 1,5-a)piri din -3-il]-2,6-~dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav--etilmetil-észter

Kitermelés: 22%, olvadáspont: 219-221,3 °C.

6