198930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dimetil-4-(pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 198930 H 10 3. példa (Butilmetil)-2,6-dimetil-4-[2-izopropil-pirazolo(l,5-a)-piridin-3-ilJ-l,4-dihidropiridin-3,5--dikarboxilát Kitermelés: 21%, olvadáspont: 160-161 °C. 4. példa ( Terc-butilmetil)-2,6-dimetil-4-[ 2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3-il]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilá t Kitermelés: 8%, olvadáspont: 205,5-206 °C. 5. példa (MetiIoktil)-2,6-dimetil-4-[2-izopropil-pirazo-lo(l,5-a)piridin-3-il]-l,4~dihidropiridin-3,5--dikarboxilát Kitermelés: 20%, olvadáspont: 154-156 °C. 6. példa [ (N-Benzil-N-metil-2-amino-etil)-metil]-2,6-dimetil-4-[2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3--il]~l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát Kitermelés: 14%, olvadáspont: 172-175 °C. 7. példa [ Metil, ( 2-dimetil-amino-etil )J-2,6-dimetil-4-[2- -izopropil-pirazolof l,S~a)pividin-3~il]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát Kitermelés: 6%, olvadáspont: 136-138 °C. 8. példa {Metil, [2- (4-metil-l-piperazinil)-etil])-2,6-dimetil-4-[2-izopropil-pirazolo(l,5-a)piridin-3- -il]-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát Kitermelés: 6%, olvadáspont 102-104 °C. 9. példa 2,6-Dimetil-4-( 2-metil-pivazolo( l,5-a)piridin-3- -il]-l,4-dihidropiridin-3,5~dikarbonsav-metil,[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-észter a) 3-Formil-2-metil-pirazolo(l,5-a)piridin Állandó keverés közben, a hőmérsékletet 20 °C alatt tartva, 116,6 ml N ,N- d i metil-formamidhoz előbb 105 ml foszfor-triklorid-oxidot, majd 99 g 2-metil-pirazolo(l,5-a)piridint adunk. A reakcióelegyet ezután 50-60 °C-on egy óra hosszat kevertetjük, majd jég és viz keverékére öntjük. A savas vizes oldatot kálium-karbonáttal semlegesítjük, metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot metanolból átkrÍ6tályositva, 77- -79 °C-on olvadó színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek tömege 54,8 g (46%). b) Metil-{2-acetil-3-l 2-metil-pirazolo( 1,5-a)piridin-3-il]-akrilát) 54 g 3-formil-2-metil-pirazolo(l,5-a)piridint, 47,1 g metil-acetoacetótot, 20,6 g benzoesavat és 2,9 g piperidint 200 ml toluolban, visszacsepegő hütő alatt forralva, 9 órán át reagáltatunk, miközben a keletkező vizet azeotróp desztillácíóval eltávolítjuk az elegyből, és 3 óránként további 2,9 g piperidint adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután kimossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat kiszűrjük, miáltal a terméket 40,7 g sötétvörös folyadékként kapjuk. c) 24,9 g metil-(2-acetil-3-[2-metil-pirazolo(l,5-a)-piridin-3-iÍ]-akrilát} és 28,8 g [2- -(N~benzil-N-metil-amino)-etil]-(3-amino-krotonát) 125 ml izopropanollal készült oldatát 8,5 órán ót visszacsepegó hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, mossuk 1 N sósavval, majd 2 N sósavval extraháljuk. Az elválasztott sósavas vizes fázist 5 N nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-re lúgosítjuk, extraháljuk etil-acetáttal, majd az etil-acetátos oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz hexánt adva, elválasztjuk a nem oldódó réteget, amelyet azután dietil-éter és hexán elegyéból átkristályositunk. A kristályokat szűrjük, mossuk dietil-éterrel, majd isinételLen átkristályositjuk benzol és hexán elegyéból. Az így kapott okkersárga kristályos termék tömege 1,6 g (3%), olvadáspontja: 118-120 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
