198930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dimetil-4-(pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5

HU 198930 B

6

1. táblázat

Vegyület (a példa száma)

Vinkrisztint1* aktiváló hatás (a legkisebb hatásos dózis (ug/ml)

Adriamicint2) aktiváló hatás (a legkisebb hatásos dózis Mg/ml)

Kalcium-antagonista

hatás

(pAw)3)

Vérnyomáscsökkentő hatás4*

mg/kg

kPa

1. példa

3

—

5.6

30

±

2. példa

3-5.8

30

+

3. példa

1

3

6.1

30

±

4. példa

3

3

5.6

30

±

5. példa

3

3

5.6

30

+

6. példa

1

3

6.1

10

±

9. példa

1

3

6.0

30

+

Verapamil

3

3

7.5

10

3.35

Nifedipin

3

>3

8.8

10

5.5

1) 10"5 mM vinkrisztinnel tenyésztett, vinkrisztin-rezisztens alfaj (P388/VCR)

2) 3xl0'4 mM adriamicinnel tenyésztett, adriamicin-rezisztens alfaj (P388/ADR)

3) Magnus módszerével, tengerimalac vakbeléből kimetszett csíkon mérve.

4) Az értékek a spontán hipertóniás (SHR) patkányokon mért vérnyomáscsökkenést mutatják.

Az in vivo vizsgálatokhoz nőstény CDFi egereket egyenként egymillió P388/VCR sejttel intraperitoneálisan beoltunk. Steril, fiziológiás nátrium-klorid-oldatban, naponta kétszer (reggel és este) 0,1 mg/kg dózisban 30 vinkrisztint, illetve a 2. táblázatban megadott dózisban verapamilt, valamint a 6. példa szerinti vegyületet adunk az állatoknak 5 egymást követő napon.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyület szignifikánsan jobb élettartam-meghosszabbító hatást fejtett ki vinkrisztinnel szemben mutatott rezisztenciája csaknem teljesen megszűnt a találmány szerinti eljárással előállított vegyület hatására. (2. táblázat)

2. táblázat

A 6. példa szerinti vegyülettel végzett kezelések hatása P388/VCR (vinkrisztinre rezisztens) sejtekkel beoltott egéren

VCR Dózis A kezelés Túlélés Átlag+ Kezelt/

mg/kg/nap mg/kg/nap időtartama (nap) +szórás /kontroll

(nap) (%)Kontroll-5

9

9

9

9

9

10

9.2±0.4

(100)

0.1-11

11

11

12

12

12

11.5±0.5

125

0.1

25x2

12

13

13

13

14

15

13.311.0

145

0.1

6. példa

50x2

5

13

14

15

16

17

18

15.511.9

168

0.1

75x2

17

18

18

18

18

19

18.010.6

196-25x2

9

9

9

10

10

10

9.510.5

103

6. példa

50x2

5

9

9

9

9

9

9

9.0

98-75x2

9

9

10

10

10

10

9.710.5

105-Kontroll-5

9

9

9

9

10

10

9.310.5

(100)

0.1-9

9

11

11

12

12

10.7H.4

115

0.1

Verapamil

25x2

5

13

13

13

13

14

14

13.310.5

143

0.1

40x2

14

15

15

15

15

16

15.010.6

161-Verapamil

25x2

5

10

10

10

10

10

10

10.0

108-40x2

9

10

10

10

10

10

9.810.4

105

5