198930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dimetil-4-(pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198930 B 4 összefoglalva, az ilyen fajta kombinált kezelés nem csak egy késői fázisban - amikor a daganatsejtek már rezisztenssé váltak - lehet hatékony, hanem a kemoterápiás szerek alkalmazásának kezdeti stádiumában is. A találmány szerinti eljárást az (A) reakciósémán szemléltetjük. (1) A fenti reakcióséma szerint egy (II) általános képletü kiindulási vegyületet valamilyen formilezószerrel, például foszfor-triklorid-oxid és N,N-dimetil-formamid elegyével formilezünk, aminek eredményeképpen a megfelelő (III) általános képletü vegyületet kapjuk. (2) A (III) általános képletü vegyületet egy (IV) általános képletü vegyülettel, valamilyen kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk, aminek következtében (V) általános képletü vegyület keletkezik. A reakcióhoz alkalmas kondenzálószerek savjellegü katalizátorként, a szerves vagy szervetlen savak, például sósav vagy ecetsav, valamint bázikus katalizátorként az aminok, például piperidin, trietíl-amin és igy tovább. Oldószerként benzolt, toluolt, kloroformot, N,N-dimetil-formamidot, tetrahidrof uránt, etanolt, vagy hasonlókat alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet 50 és 150 °C között lehet, míg a reagáltatás időtartama 0,5-tól 15 óráig terjedhet. Tovább részletezve a reakciókörülményeket, előnyös, ha egy (III) általános képletü vegyületet a megfelelő (IV) általános képletü vegyület 0,8-1,5 mólnyi mennyiségével reagáltatunk. (3) Az (V) általános képletü vegyületet valamely (VI) általános képletü vegyülettel, oldószer jelenlétében vagy anélkül melegítve kondenzáljuk, amikor is a megfelelő (I) általános képletü vegyület keletkezik. Alkalmas reakciókőzeg lehet a benzol, toluol, kloroform, N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán és különböző alkoholok, például izopropanol, vagy más hasonló oldószer. A reakciókörülmények további részleteit illetően előnyös, ha az (V) általános képletü vegyületet valamely (VI) általános képletü vegyület 0,8-1,2 mólnyi mennyiségével, 50-150 °C közötti hőmérséklet-tartományban 3-20 óráig terjedő időtartamig reagállatjuk. A fenti módon előállított (I) általános képletü vegyületekból, amennyiben R, illetve íb szimbólumok közül bármelyik egy R<RsN-A- általános képletü csoportot jelent, kívánt esetben, savakkal - ami lehet szerves vagy szervetlen sav, például sósav, kénBav, foszforsav, ecetsav, metánszulfonBav, oxálsav, fumársav vagy tejsav - gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetünk. Az (I) általános képletü vegyületek a szokásos gyógyszerkészítmények formájában, ami például tabletta, kapszula, por, kenőcs, kúp, szirup, oldat, szuszpenzió, szpré vagy injekció lehet - gyógyszerként, orális, parenterális, enterális illetve lokális kezelésre alkalmazhatók. Vizsgálataink azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek aktiválják a daganatellenes szereket in vitro tenyésztett P388/VCR és P388/ADR sejtekkel szemben. Hatékonyságuk a verapamíléval és a nifedipinével azonos. A Magnus módszerével, tengerimalac vakbeléből kimetszett csikón mért, dizisfüggó relaxáló hatás alapján, az új vegyületek' csekély kalcium-antagonista hatást (pAio=5,6-6,1) mutattak a verapamillal (pAxo=7,5) és nifedipinnel (pAio=8,8) összehasonlítva, A spontán hipertóniás (SHR) patkányokon elvégzett vizsgálatok a pozitív kontrollként alkalmazott verapamil és nifedipin esetében a kalcium-antagonisték tipikus hatását mutatták, azaz, a vérnyomást 5,5, illetve 3,35 kPa-al csökkentették. Ezzel szemben, a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek azonos kísérleti körülmények között nem mutattak vérnyomáscsökkentő hatást. (1. táblázat) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 4
