198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 razra pároljuk, így a kívánt terméket, az 5H-4- klórT7,8-dihidro-tiopirano[4,3-bJ-piridin-3-karbonsav-elilésztert kapjuk. b) Ha az előbbi reakció-sorozatban a 4H-tetrahidro-tiopiran-4-ont 4H-tetrahidro-piran-4- onnal helyettesítjük, és az előbbi eljárást követjük, barna olaj alakjában 5H-4-klór-7,8-dihidro-pirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A közli termék 5H-7,8-dihidro-4-hidroxi-pirano[4,3-b|piridin-3-karbonsav-etilészter o.p.-ja 198 - 200 #C. c) Ha az a) eljárás szerinti reakció-sorozatban a 4H-telrahidrohidro-tiopinra-4-ont 1-eloxikarbonil-4-piperidonnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, barna olaj alakjában 6-etoxikarbonil-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro(l,6)naftiridin- 3-karbonsav-etilésztert kapunk. A közti termék, a 6-etoxi-karbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro(l,6)naftiridin-3-karbonsav-etilészler o.p.-ja 231-233 °C. Hasonló módon d) 4-metil-ciklohexanonból kiindulva 4-hidroxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert — o.p. 228 — 231 °C — kapunk, amelyet 4-klór-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterré alakítunk át; e) 4-fenil-ciklohexanonból kiindulva 4-klór-6- fenil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk; f) 1 H-hexahidro-4-oxo-azepin- 1-karbonsavctilészterből [J-Med-Chem. 23, 895 (1980)] kiindulva 5H-4-klór-6,7,8,9-tetrahidro-azepino]4,5-b]piridin-3-,7-dikarbonsav-dietilésztert és 5H-4- kíór-6,7,8,9-tetrahidro-azepino[4,3-b]piridin- 3,6-dikarbonsav-diet ilésztert kapunk; g) 4-oxepanonból [Chem.Ber. 91, 1589 (1958)]kiindulva 5-klór-5,6,7,8-tetrahidro-oxepino[4,5-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert és 4- klór-5,7,8,9-tetrahidro-oxepino[4,3-b]piridin-3- karbonsav-etilésztert kapunk; h) 4-tiepanonból (J.A.C.S. 78, 1965 (1956)] kiindulva 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-tiepino[4,5- b]piridin-3-karbonsav-etilésztert és 4-klór-5,7,8,9-tetrahidro-tiepino[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert és i) l-benzoiloxikarbonil-4-piperidonból kiindulva 6-benziloxi-karbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro(l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. 2. példa a) 2,6 g 6,7-dihidro-4-hidroxi-5H-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilészter [J. Heterocyclic Chem. 12, 1245 (1975)] 100 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk és a keveréket 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fölös foszforoxikloridot ezután csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kloroformban oldjuk és jéghideg telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, átengedjük egy rövid szilikagél oszlopon és szárazra pároljuk. így 4-klór-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etílésztert kapunk, b) Ha az előbbi reakcióban a 6,7-dihidro-4- -hidroxi-5H-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilészterl 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterrel helyettesítjük fJ.Heterocyclic Chem. 12,1245 (1975)] és az előbbi eljárást követjük, 4-klór-5,6,7,8-letrahidro-3-karbonsav-elilésztert kapunk. c) Ha az alábbi reakcióban a 6,7-dihdiro-4- -hidroxi-5H-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilésztert 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-5H-ciklopenla(b)piridin-3-karbonsav-etilészterreI helyettesítjük [J. Heterocyclic Chem. 12, 1245 (1975)] és az előbbi eljárást követjük, 4-klór-6,7,8,9-letrahidro-5H-ciklohepta(b)piridin-3- -karbonsav-etilésztert kapunk. 3. példa a) 1,7 g 5H-4-klór-7,8-dihidro-tiopirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert (la. példa) és 1,00 g alfa-klór-fenilhidrazint 75 ml etanolban nitrogén atmoszférában kevertünk és visszafolyató hűtő alatt forralunk 20 órán át, majd lehűtjük a reakcióelegyet. A szilárd anyagot összegyűjtjük és egymás után 5 ml n-butanollal, majd 10 ml éterrel mossuk. A szilárd anyagot 80 °C-on 24 órán át vákuumkemencében szárítjuk; így a keresett terméket, a 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,9-hexahidro-tiopirano[4,3-b]pirazolo[3,4d>]piridin-3- -ont kapjuk, o.p. 299 — 301 °C. b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2,3,5,6,7,9-hexahidro-2-fenil-tiopirano(4,3-b]pirazolo]3,4-d]piridin-3-on kapunk, o.p. 310 °C (bomlik). A termék IR csúcsokat mutat 890, 862, 825, 790, 765, 745 és 725 cm'-n. 4. példa a) 1,1 g 5H-4-klór-7,8- dibidro-pirano[4,3-b]-3-karbonsav-etilésztert (lb. példa) és 0,7 g p-klór-fenilhidrazint 50 ml n-butanolban nitrogén atmoszférában 18 órán át kevertetünk és visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd lehűtjük a reakcióelegyet. Szilárd anyag csapódik ki, amelyet összegyűjtünk és egymás után n-butanollal, majd éterrel mosunk. A szilárd anyagot vákuumkemencében szárítjuk, 80 °C-on, 24 órán át. így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,9-hexahidro-pirano[4,3- b]pirazolo(3,4-b]piridin-3-ont kapunk, o.p. 335-337 °C. b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2,3,5,6,7,9-hexahidro-2-fenil-pirano(4,3-b]pirazolo[3,4-b]piridin-3-ont kapunk, o.p. 304 — 306 °C. 5. példa a) 3 g 6-etoxikarbonil-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro]l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilésztert (le. példa) és 1,4 g p-klór-fenilhidrazint 100 ml n-butanolban nitrogén atmoszférában 20 órán át kevertünk és visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és egymás után n-butanollal, majd éterrel mossuk. A szilárd anyagot vákuum5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
