198929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazolo[3,4-d] piridin-3-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198929 B 2 kemencében szárítjuk, 80 “C-on, 24 órán át. így 8-etoxikarbonil-2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c][l,6]naftiridin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 357 - 359 °C. b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 8-etoxikarbonil-2,3,5,6,7,8,9- hexahidro-2-fenil-pirazolo[4,3-c][l,6]nafliridin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 236 - 238 °C. c) 2-p-Klór-fenil-8-etoxikarbonil-2„3,6,7,8,9- -hexahidro-pirazolo[4,3-cjfl,6]naftiridin-3(5H)ont (5a. példa, 1,5 g) 35 ml 37%-os HBr-ban 50 *C-on 20 órán át állni hagyunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot ION NaOH- ban felvesszük, az elegyet szűrjük és a szűrlet pH-jál 7-re állítjuk be. Sárga szilárd anyag alakjában a 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c](l,6]naftiridin-3(5H)-on. 1,25 H20 válik ki, o.p. 196-198 °C. d) 2-p-Klór-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c]| l,6]naftiridin-3(5H)-ont fölös menynyiségű ecetsavanhidriddel kezelünk. így 8-acetil-2-p-klór-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c][l,6]naftiridin-3(5H)-ont kapunk, o.p. 250 °C fölött. IR: 1640,1670 cm.i. e) Az 5d. szerinti kiindulási anyagot fölös mennyiségű fenil-izocianáttal kezeljük 125 °C-on 4 órán át. így 2-p-klór-fenil-8-(N-fenil-karbamoil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c][l,6]naftiridin3(5H)-ont kapunk, o.p. 293 — 295 °C. f) Az 5d. szerinti kiindulási anyagot 1 mólegyenértéknyi fenetilbromiddal reagáltatjuk trietilamin és DMF keverékében. így 2-p-klór-fenil-8-((2-fenetil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo(4,3-cj[l,6]naftiridin-3(5H)-on kapunk, o.p. 256-259 °C. g) 0,8 g 6-benzil-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro[1.6] naftiridin-3-karbonsav-etilészter és 0,45 g p•klór-fenilhidrazin keverékét 10 ml n-butanolban 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után sárga kristályok alakjában válik ki a 8-benzil-2-p-klór-fenil-2,3,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo[4,3-c][ 1,6]naftiridin-3(5H)-on-hidroklorid; o.p. 302 — 304 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 6-Benziloxikarbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro[l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilésztert (li. példa) katalizátorként palládium-szénnel hidrogénezünk jégecetben. így 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidrof l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelyet tr._tilamin-DMF keverékben oldott benzilbromiddal kezelünk 60 °C-on, 48 órán át. így 6 benzil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro(1.6] naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Ezt az anyagot foszforoxikloriddal — amelyet feleslegben vettünk - kezeljük visszafolyató hűtő alatt való forralás közben, 5 órán át. A keresett 6-bcnzil-4-klór-5,6,7,8-tetrahidro[l,6]naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapjuk. 6. példa a) 0,6 g 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro*ttopirano[4,3-b|pirazolo{3,4-d]piridin-3-ont 250 ml eceuavban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 ml 30%-os vizes hidrogénperoxidot. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékelten kevertetjük. Ezután a hidrogénperoxid felesleget telített vizes nátrium-metabiszulfit oldat hozzáadásával elbontjuk és a keveréket szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízzel kezeljük. így narancsszínű szilárd anyag csapódik ki, amelyet összegyűjtünk, szárítunk, metanolban oldunk és az oldatot szűrjük. A szűrletet kisebb térfogatra töményítjük be és állni hagyjuk. A 2-p-klór-fenil-8,8-dioxo-2,3,5,6,7,9- -hexahidro-tiopirano(4,3-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3-on csapódik ki, o.p. 236 — 238 °C (bomlik). 1) Hasonló módon a 2,3,5,6,7,9-hexahidro-2- -fenil-tiopirano[4,3-b]pirayolo[3,4-d]piridin-3- -onná, o.p. 209 — 211 °C (bomlik). c) 0,3 g 2,3,5,6,7,9-hexahidro-2-fenil-tiopirano[4,3-b|pirazolo[3,4-d]piridin-3-onl 200 ml metanolban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 0,8 g nátrium-metaperjodát 25 ml vízzel elkészített oldalát. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékelten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízzel mossuk, szűrjük és a szilárd terméket vákuumkemencében egy éjjelen át, 80 °C-on szárítjuk. így 2,3,5,6,7,^9-hexahidro-8- -oxo-2-fenil-tiopirano[4,3-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3-on kapunk, o.p. 218 — 220 °C (bomlik). d) 0,29 g 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-tiopirano[4,3-b|pirazolo[3,4-d]piridin-3-ont 9,2 ml 0,1M vizes nálrium-hidroxid oldat és 15 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz — kevertetés és jéggel való hűtés közben — 0,215 g nátrium metaperjodálot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldat pH-ját kb. 4-re állítjuk be híg sósav hozzáadásával. így sárgaszínű szilárd anyag csapódik ki, amelyet összegyűjtünk, vízzel mosunk, levegős szárítunk, forró etilacetáttal eldörzsölünk és egy éjjelen át vákuumkemencében 80 °C-on szárítunk. így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,9-hexahidro-8-oxo-tiopirano[4,3-b]pirazolo[3,4-d]piridin-3- -on kapunk, o.p. 298 — 300 °C (bomlik). 7. példa a) 1,1 g p-klór-fenilhidrazin és 1,9 g 4-klór-6,7-dihidro-5H-ciklopenta(b)piridin-3-karbonsav-etilészter (2a. példa) keverékét 100 ml n-butanolban 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, nitrogén atmoszférában. A csapadékot összegyűjtjük és etanolból át kristályosítjuk. így 2-p-klór-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta(b)pirazolo[3,4-d]piridin-3-ont kapunk — o.p. 350 °C felett —, amely ÍR csúcsokat mutat 900, 835, 805, 798, 765 és 740 cm-'-nél. b) Ha az előbbi reakcióban a p-klór-fenilhidrazint fenilhidrazinnal helyettesítjük és az előbbi eljárást követjük, 2-fenil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta(b)pirazolo[3,4-djpiridin-3-ont kapunk — o.p. 350 °C felett —, amely IR csúcsokat mutat 875, 825, 800, 750, 728 és 710 em^-nél. 8. példa a) 3,0 g p-klór-fenilhidrazin és 4,5 g 4-klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karbonsav-etilészter (2b. példa) keverékét 150 ml n-butanolban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
