198928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198928 B 2 majd csepegtetve hozzáadunk 0,38 ml etiljodidot és az elegyet 2 órán át keverjük, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vtzre öntjük és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot vizes etanolból álkristályosíljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,477 g, 71%) színtelen tűk alakjában, op.: 82-84 °C. NMR (CDCI3, delta): 1,40 (t, J = 7,0Hz, 3H, CSSC2H5). Tömegspektrum, m/e: 334 (M + ), 272 (M + -C2H5SH). 40. példa (1 RS,3RS)-cisz-l-propil-3-hidroximetil-1,2,-3,4-tetrahidro-béta-karbolin-2-ditiokarbonsav-metilészter A 39. példában leírt módon, 1,0 g (1RS,3RS)-cisz-l-propil-3-bidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin, 0,83 g trietilamin, 0,62 g CS2, 1,16 g meti’jodid és 15 ml dimetilszulfoxid felhasználásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő (1,1 g, 80%) fehér por alakjában. NMR (CDCI3, delta): 2,72 (s 3H, CSSCH3). Tömegspektrum, m/e: 334 (M*), 286 (M + -CH3SH). 41, példa (lRS,3SR)-transz-l-propil-3-hidroximetil-l,-2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-2-ditiokarbonsav--metilészter A 39. példában leírt módon, 1,18 g (1RS,- 3SR)-transz-l-propil-3-hidroximetil~ 1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin, 0,98 g trietilamin, 0,74 g CS2, 1,37 g metiljodid és 23 ml dimetilszulfoxid felhasználásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő (720 mg, 44%) fehér por alakjában. NMR (CDCI3, delta): 2,70 (s, 3H, CSSCH3). Tömegspektrum, m/e: 334 (M + ), 286 (M + -CH3SH). 42. példa (3R)-3-(2-hidroxietil)-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-2-ditiokarbonsav-metilészter 94 mg (3R)-3-(2-hidroxietil)-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karboíint 2,4 ml 80%-os metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,026 ml CS2-t és 0,061 ml trimetilamint. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, csepegtetve hozzáadunk 0,027 ml metiljodidot és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot etilacetátbanoldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk (oldószer: etilacetát.n-hexán = 2:3); így a cím szerinti vegyületet kapjuk (51 mg, 38,3%) színtelen tűk alakjában, op.: 166-167 °C. NMR (CDCI3, delta): 2,72 (s, 3H, CSSCHj). Tömegspektrum, m/e: 306 (M + ), 258 (M*CH3SH). |aj20D- -178,0« (c-0,1, metanol).. 43. példa (3S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-2-ditiokarbonsav-4-aminobenzilészter 412 mg (3S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-2-ditiokarbonsav-4-N-formilamino-benzilésztert 10 ml dimetilformamidban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 10 ml 6 n HCl-t és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a pH-t 10 n NaOH-dal 10-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga por alakjában (192 mg, 50%). NMR (DMSO-d6, delta): 4,40 (s, 2H, -CHj-QH,,NH->), Tömegspektrum, m/e: 244 (M^-N^C6H4-CH2SH). H20d= +123,6° (c = 0,5, dimetilformamid). 1. referenciapélda (1) (3S)-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3- -karbonsav-meiilészler 5,09 g L-triptofán-metilészter-hidrokloridot 60 ml metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,89 g 35%-os formaldehidet, majd az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledes/tillálása után a kapott maradékot metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk a hidroklorid alakjában (4,42 g, 82,9%) színtelen tűk alakjában, op.: 250- — 253 °C. Az így kapott hidrokloridot vízben oldjuk és az oldatot vizes ammóniával kezeljük a megfelelő szabad bázis előállítására. Op.: 168—170 °C, [a]20D= —64,3° (c = 1,1, metanol). (2) (3S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karboiin 15 g (3S)-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3- -karbonsav-metilészter, 6,99 g NaBH4 és 225 ml 80%-os etanol elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és forró etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékhoz 40 ml vizet adunk és az oldatot 40 percen át keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk (9,03 g, 79,4%) színtelen tűk alakjában, op.: 191-193 °C, [«]20D = -84,6° (c = 1,0, metanol). Az előbbi (1) és (2) pontban leírt eljárások alkalmazásával, D-triptofán vagy Dl-triptofán felhasználása esetén a következő vegyületet kapjuk: (3R)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karboíin: színtelen tűk, op.: 192 — 194 «C, (a ]20d = + 82,9° (c * 1,0, metanol) (3RS)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin: színtelen tűk, op.: 187—188 «C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
