198928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-béta-karbolin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198928 B 2 2. referenciapélda (1) (1 RS,3RS)-cisz-l-butil- 1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter és (1RS,- 3SR)-transz-l-butil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3- karbonsav- met ilészte r 30,49 g DL-lriptofán-metilészter-hidroklorid, 12,4 g n-valeraldehíd és 400 ml metanol keverékét 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd kb. 1/5 térfogatra töményítjük be. Lehűlés után a csapadékot szűréssel elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. 20,5 g (lRS,3RS)-cisz-l-butil-l,2,3,4-tetrahidro-béla-karbolin-3-karbonsav-melilészter-hidrokloridot kapunk (53%), op.: 218 °C (bomlik). Az így kapott hidrokloridot vizes ammóniával kezeljük és diizopropiléter-izopropanol elegyből átkristályosítjuk. A megfelelő szabad bázist kapjuk, op.: 85 — 87 °C. A csapadék szűrése után kapott szűrletet betöményítjük, majd a maradékhoz vizel adunk. A vizes oldatot vizes ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk (oldószer: kloroform:metanol = 500:1) és izopropiléter:n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 8,6 g (25%) (1 RS,3SR)-transz- 1-butil-1,2,3,4- tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilésztert kapunk, op.: 102— 103 °C. (2) (1 RS,3RS)-cisz- 1-butil-3-hidroximetil-1,-2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin 1.5 g (lRS,3RS)-cisz-l-butil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter, 0,53 g NaBH4, 25 ml etanol és 1 ml víz keverékét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékhoz mtanolt adunk és az elegyet 30 percen át kevertetjük, majd az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és desztilláljuk, az oldószer eltávolítására. A maradékot etanokmetanol elegyből át kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,15 g, 86%) színtelen tűk alakjában, op.: 222 — 223 °C. (3) (lRS,3SR)-transz- l-butil-3- hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin 2.5 g (lRS,3SR)-transz-l-butil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter, 0,9 g NaBH4, 34 ml etanol és 1 ml víz keverékét az előbbi (2) pontb, í leírt módon kezeljük. A cím szerinti vegyületet kapjúk, amelyet etanolból átkristályosítunk. Kitermelés 1,80 g (80%), színtelen prizmák, op.: 175 —176 °C. 3. referenciapélda (1R.S,3SR)-transz-2-benzil-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter és (lRS,3RS)-cisz-2-benzil-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-béla-karbolin-3-karbonsav-metilészter 34,48 g b^-benzil-DL-triptofán-melilésztert 340 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 5,23 g acetaldehidet és az elegyet 5 órán át 50 °C-en tartjuk. Az elegyhez hozzáadunk még 10,5 g acetaldehidet, a keveréket éjjelen át 50 °C-on tartjuk és desztilláljuk, az oldószer eltávolítására. A maradékhoz vizet adunk, az elegyet cc. NH4OH-dal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk (oldószer: kloroform), így (lRS,3SR)-transz-2-benzil-l-metil-1,2,3,4-tet rahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilésztert kapunk (ezt metanolból átkristályosítjuk, kitermelés 16,1 g, 48%, színtelen tűk, op.: 143- 144 °C), valamint 3,15 g (9%) (1RS,- 3RS)-cisz-2-benzil-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilésztert, por alakban. (2) (1 RS,3SR)-transz-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-béla-karbolin-3-karbonsav-metilészter 14.0 g (1RS,3SR)-transz-2-benzil-l-metil-l,2,-3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilésztert 600 ml metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,0 g 10%-os Pd-C-t. A keveréket atmoszféranyomáson katalitikus redukciónak vetjük alá. A reakció után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A maradékot melanobizopropiléter elegyből átkristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk (10,08 g, 98,5%) színtelen prizmák alakjában, op.: 152 — 154 °C. (3) (lRS,3SR)-transz-3-hidroximetil-l-metil-1,2,3,4-telrahidro-béta-karbolin 1.0 g LiAlH4-t 40 ml absz. tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz csepegtetve, 0 —5 °C-on hozzáadjuk 4,15 g (lRS,3SR)-transz-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter 40 ml absz. tetrahidrofuránnal elkészített oldatát és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vízmentes telrahidrofuránt adunk és szűrjük. A maradékot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és betöményítjük. A maradékot izopropanol- metanol elegyből átkristályosítjuk a cím szerinti vegyület keletkezése mellett (2,98 g, 81%). Színtelen tűket kapunk, op.: 197 —198 °C. 4. referenciapélda (1) (lS,3S)-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid 63,4 g (lS,3S)-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-3-karbonsavat 700 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpendzióhoz jéggel való hűtés közben csepegtetve 39,3 g SOCl2-t adunk. Az elegyet 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet az oldószerr eltávolítására desztilláljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk (68,1 g, 88%) színtelen tűk alakjában, op.: 251- - 253 °C, [a ]ioD - - 89,4° (c - 1,0, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
