198925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4 diamino-1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
1 HU 198925 R 2 rogénatomot jelent. Az A szubsztituens előnyösen a fentebb megadott szubsztituáll fenil- vagy szubsztituált tienil-metil-csoportot jelenti. Ha az A szubsztituens fenilcsoportot jelent, Z előnyös jelentése oxigénatom. Előnyösen n =* 2 vagy 3, és ha A szubsztituált fenilcsoportot jelent, előnyösen n = 3. Előnyösebben q1 = 1. R°és R* előnyösen 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidinocsoportot képeznek. A (II) általános képletű vegyület és a kénvegyület reagáltatásakor a vegyületek aránya nem kritikus. Előnyös legalább ekvimoláris mennyiségű bisz-ftálimido-szulfidot használni, de e vegyület feleslegben is alkalmazható. A reakciót legelőnyösebben mintegy ekvimoláris mennyiségű (II) általános képletű vegyülettel és bisz-ftálimido-szulfiddal hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem kritikus. Alacsonyabb hőmérsékleten a reakció lassú, míg magasabb hőmérsékleten fokozódik a melléktermékek képződése. Az előnyös reakcióhőmérséklet a mintegy 10-50 °C tartományba esik, de legkényelmesebben a reakciót környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő nem kritikus és a reakcióhőmérséklettől függ. Általában mintegy 20 perc és 3 óra közötti reakcióidőt alkalmazunk. Környezeti hőmérsékleten a reakció mintegy 1 óra alatt teljesen végbemegy. A reakcióelegyből kiváló ftálimid azután erős bázissal (például 10-20% vizes KOH) extrahálható; a szerves oldószeres fázist szárítva, leszűrve és bepárolva a nyers (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót közömbös szerves oldószerben, mint metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, tetrahidrofuránban, dietilénglikol-dimetil-éterben, benzolban, toluolban, xilolban vagy hasonlókban hajtjuk végre. Á találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek szokásosan savaddíciós só, például trihidroklorid formájában izolálhalók és tárolhatók. Bár a savaddíciós só külön átalakítható szabad bázissá a kénvegyülettel való reagáltatás előtt, nem szükséges vagy nem kívánatos így eljárni. Ezt előnyösen in situ hajtjuk végre egyszerűen úgy, hogy a reagáltatás előtt megfelelő mennyiségű szerves bázist adunk a (II) általános képletű vegyület oldatához. így például ha 1 mól (II) általános képletű vegyületet használunk trihidrokloridsó formájában, 3 mól alkalmas szerves bázist kell hozzáadni. Alkalmas szerves bázisok a tercier aminok, mint trimetil-amin, trietil-amin, tri-n-propil-amin, triizopropil-amin, tri-n-butil•amin, piridin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán ("DABCO"), l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én ("DBU"), 1,5- diazabiciklo[4.3.0]non-5-én ("DEN") és hasonlók. A bisz-ftálimido-szulfid ismert vegyület, és a (4) képletnek felel meg. Alternatív elnevezése N.N’-tio-biszíftálimid). Előnyösen olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, n értéke 2 vagy 3, Z oxigén- vagy kénatomot jelent, és A jelentése p’, q’ vagy r’ általános képletű csoport, melyekben R6 és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsopoi tot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogériatommal együtt pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt alkotnak. Az eljárás során valamely (II) általános képlelű szubsztituált etán-diimid-amidot — ahol A, m, Z, n és R1 jelentése a fenti — bisz-ftálimidoszulfiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mintegy 0- 100 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösen (la) általános képletű vegyületeket — ahol R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R6 és R7 egyaránt metilcsoportot jelent, vagy a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt alkotnak — vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítunk elő oly módon, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületet — ahol R?, R" és R7 jelentése a fenti — bisz•ftálimido-s/ulfiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mintegy 10-50 °C közötti hőmérsékleten. Egy másik előnyös kivitelnél (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol R1 hidrogénatom vagy metilcsoportot, és R6 és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelent — és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő oly módon, hogy valamely (Ile) általános képletű vegyületet — ahol R1, R6 és R7 jelentése a fenti — bisz-ftálimido-szulfiddul reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mintegy 10 —50°C közötti hőmérsékleten. Egy másik előnyös kivitelnél (Id) általános képletű vegyületeket — ahol R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R6 és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítunk elő oly módon, hogy egy (lld) általános képletű vegyületet — ahol R‘, R5, R6 és R7 jelentése a fenti — bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, mintegy 10 — 50 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához használt (II) általános képletű közenső termékek különböző eljárásokkal állíthatók elő. Az egyik eljárás szerint a megfelelő (III) általános képletű 3-amino vagy szubsztituált amino)-4-(szubszlituált amino)-l,2,5-tiadiazoll-opxidot erős ásványi savval (előnyösen sósavval) kezeljük a 4. reakcióvázlat szerint és így (II) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót indifferens oldószerben, előnyösen metanolban hajtjuk végre. A rakcióhőmérséklet nem kritikus; legkényelmesebb szobahőmérsékletet alkalmazni. A (111) általános képletű vegyületek ismertek, vagy a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöli eljárásokkal könynyen clőállílhatók. Egy másik eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületek az 5. reakcióvázlat alapján állít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
