198925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4 diamino-1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
1 HU 198925 D 2 halók elő. A reakciót indifferens oldószerben, előnyösen metanolban hajtjuk végre. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert eljárásokkal, például a 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtakkal könnyen előállíthatok. Jelenlegi nézeteink szerint a legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek a következők: 1) 3-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol, 2) 3-amino-4-[3-(3-pirrolidino-metil-fenoxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazol, 3) 3-melil-amino-4-[3-(3-piperidino-melil-fenoxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazol, 4) 3-benzil-amino-4-[3-(3-piperidino-metil-fenoxij-propil-amino]- 1,2,5-tiadiazol, 5) 3-amino-4-{2-[(5-dimetil-amino-metil-3-tienil)-metil-tio]-elil-amino}-1,2,5-tiadiazol, 6) 3-amino-4-{2-[(5-piperidino-amino-metil-3-tienil)-metil-tio|-etil-amino}-l,2,5-tiadiazol, 7) 3-amino-4-[3-(6-dimetil-amino-melil-2-pirídil-oxi)-propil-amino|-1,2,5-tiadiazol, és , 8) 3-amino-4-l3-(4-piperidino-metil-2-piridil-•oxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazol; és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sóik, hidrátjaik és szolvátjaik. A találmány körébe beletartozik az (I) általános képletű vegyületek minden lehetséges tautomer formája, diasztereoizomer formája és optikailag aktív izomerje, valamint ezek keverékei. A leírásban és az igénypontokban használt "nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sók" alatt savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, sálét romsavval, kénsavval, ecetsavval, propionsawal, fumársawal, metánszulfonsawal, maleinsawal, borkősavval, citromsavval, levulinsawal, benzoesawal, borostyánkősavval és hasonlókkal képezett savaddíciós sók értendők. Gyógyászati alkalmazás céljából az (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyületeket gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, melyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet taitalmaznak bázis, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só formájában, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverve. A gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazhatók. Számos gyógyszerforma használható. így szilárd hordozóanyag használatakor a készítmény tablettázható, por vagy pellet alakjában kemény zselatinkapszulába tölthető, vagy pirulává vagy szögletes pasztillává alakítható. Folyékony vivőanyagot használva szirupot, emulziót, lágy zselatinkapszulát, injekcióhoz steril oldatot, vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenziót készíthetünk. A gyógyszerkészítményeket a kívánt készítménynek megfelelő szokványos eljárásokkal állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa nemcsak a beteg testsúlyától és hasonló tényezőktől függ, hanem a gyomorsavgátlás kívánt mértékétől és a választott vegyület hatékonyságától is. A használandó dózist (és a napi alkalmazások számát) a kezelőorvos dönti el a beteg sajátos körülményeinek figyelembevételével. Az előnyös (1) általános képletű vegyületeknél minden orális dó/isegység körülbelül 2-300 mg, legelőnyösebben mintegy 4 — 100 mg hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagot egyenletesen elosztott dózisokban, előnyösen napi 1 — 4 alkalommal adagoljuk. A hisztamin H2-receptor antagonisták állatnál és embernél hatásosan gátolják a gyomor- Nzekréciól (Brimblecombe és munkatársai, J. Int. Med. Rés. 3, 86 /1975/). A hisztamin H2-antagonisla cimctidin klinikai értékelése azt mutatta, hogy hatásos gyógyszer a gyomor- és bélrendszer fekélybetegségeinek kezelésére (Gray és munkatársai, Lancet 1, 8001 /1977/). Egyes előnyös (I) általános képletű vegyületeket különböző próbákban összehasonlítottuk a cimetidinnel, és a cimetidinnél hatásosabbnak találtuk Skel, ugyanis mint hisztamin H2-receptor antagonistákat a tengerimalac izolált jobb szívpitvarának összehúzódása alapján, és ugyanis mint gyomorsavtermelés-gátlókat patkánynál és kutyánál. (jyomors/ekréeiót gátló hatás meghatározása nyomorfisztulás patkányon 240-260 g súlyú hím Long Evans patkányokat használunk a kanül beültetésekor. A rozsdamentes acél kanült lényegében Pare és munkatársai leírása alapján (Laboratory Animal Science 27, 244/1977/) terveztük meg és ültetjük be az előgyomor elülső falába. Az idézett közlemény szerint választjuk meg a fisztula komponenseit és hajtjuk végre a műtéti eljárást is. Műtét után az állatokat fűrészporral beszórt keményaljú ketrecekben külön-külön helyezzük el és egész felgyógyulási folyamatuk alatt korlátozás nélkül kapnak eleséget és vizet. A műtéti beavatkozás után az állatokat legalább 15 napig nem használjuk kísérleti célra. A kísérlet elkezdése előtt az állatokat 20 óráig éheztetjük, az ivóvíz korlátozása nélkül. Közvetlenül a gyomornedv-gyűjtés előtt a kanült megnyitjuk és a gyomrot óvatosan 30 — 40 ml meleg konyhasóoldattal vagy desztillált vízzel átmossuk a maradék gyomortartalom eltávolítása céljából. Utána a katétert becsavarjuk a kanülbe a zárócsavar helyébe és a patkányt világos, 40 cm hoszszú, 15 cm széles és 25 cm magas négyszögletes műanyag ketrecbe tesszük. A ketrec alján körülbelül 1,5 cm széles és 25 cm hosszú, a középpont irányába haladó rés van a katéter befogadása céljából, amely a résen keresztül lóg. Ilyen módon a patkány nincs kikötve és a ketrecben szabadon mozoghat a gyűjtési periódusok alatt. A próba többi részét Ridley és munkatársai szerint (Rés. Comm. Chem. Path. Pharm. 17, 365119111) hajtjuk végre. A gyomor kimosása utáni első órában gyűjtött gyomorszekrétumot elöntjük, mivel szennyezett lehet. Orális értékeléshez ezután a katétert kivesszük a kanülbői és helyébe a zárócsavart teszszük. Gyomorszondán át orálisan vizet (2 ml per kg) adagolunk és az állatot 45 percre visszatesz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
