198925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4 diamino-1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
1 HU 198925 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 3-(amino vagy szubsztituált amino)-4-(szubsztituáll amino)-l,2,5-tiadiazol hisztamin H2-antagonisták — ahol A, Z, n és Rl az alább megadott jelentésű - és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, melynek során valamely (II) általános képletű, megfelelően helyettesített etándiimid-amidot bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatunk. A 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (R.R. Crenshaw és A. A. Algieri, nyilvánosságra hozva 1983. február 15-én) az (1) általános képletű 3,4-diszubsztituált-l,2,5-liadiazol-l-oxidokat és 1,1-dioxidokat, valamint előállításukat írja le, ahol az A, m, Z, n és R1 változók azonosak a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek megfelelő szubsztituenseivel. Azonban a korábban leírt vegyületek 1-oxidok vagy 1,1-dioxidok (p= 1 vagy 2), és a jelen találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek a korábban leírt vegyületek előállítására szolgáló egyik eljárással sem állíthatók elő. A 40.696. számú európai szabadalmi leírás (nyilvánosságra hozva 1981. december 2-án) egyebek mellett a (2) általános képletű 3,4-diszubsztiluált 1,2,5-tiadiazol-l-oxidokat és 1,1-dioxidokat, valamint előállításukat ismerteti, ahol az R, A, n, X, m, R1 és R2 változók azonosak a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek megfelelő szubsztituenseivel. Azonban az ott leírt vegyületek is 1-oxidok vagy 1,1- -dioxidok (p1 = 1 vagy 2) és a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a korábban leírt vegyületek előállítására leírt egyik eljárással sem állíthatók elő. A tetrahedron Letters 15, 1481 — 1484 U972) közleményben D. N. Harpp és T. G. Back bisz-ftálimido-szulfid (a továbbiakban N,N’-TBP) használatát írja le szekunder etán- vagy 1,3- -propándiaminoknak a megfelelő 1,2,5-tia-diazinná való ciklizálásához az 1. reakcióvázlat szerint, ahol n = 2, R = metilcsoport, vagy n = 3 és R = etilcsoport. A J. Org. Chem. 32, 2823-2829 (1967) közleményben L. M. Weinstock és munkatársai 3- szubsztituált vagy 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tia-diazolok előállítását írják le különböző aciklusos vegyületek kén-monokloriddal vagy kén-dikloriddal való gyűrűzárása által, beleértve a 3-amino-l,2,5-tia-diazol előállítását alfa-amino-acetamidin-dihidrobromid és kén-monoklorid reagáltatása útján, a 2. reakcióvázlat szerint. A Can. J. Chem. 44,2111-2113 (1966) közleményben M. V. Kalnins a 3. reakcióvázlat szerinti eljárást írja le a (4) képletű veyület előállítására. A Journal of the Am. Chem. Soc., 100, 1222 — 8 (1978) közleményben D.N. Harpp és munkatársai olyan R-S-R általános képletű vegyületek előállítását írják le, ahoi R jelentése (j), (f), (c), (k) vagy (l) képletű csoport. A vegyületeket úgy állítják elő, hogy kén-monokloridot vagy kén-dikloridot a nitrogénatomot tartalmazó alkalmas heterociklusos vegyület trimetil-szilil-származékával reagáltatják. A Liebigs Ann. Chem. 121 — 136 (1982) közleményben G. Sosnovsky és J. A. Krogh (3) képletű N,N’-tio-bisz(5,5-dimetil-hidantoin) előállítását írja le 5,5-dimetil-hidantoin és kén-diklorid reagáltatása útján. A 4.374.248. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a fentebb idézett 40.696. számú európai szabadalmi leírásban a korábbi vegyületek előállítására szolgáló eljárásoknál kiindulási anyagként vagy közbenső termékként 1,2,5-tiadiazol-l-oxidokat vagy 1,1-dioxidokat használnak, melyek a 3- és 4-helyzetben aminocsoportokat vagy alkalmas "disszociábilis csoportokat" tartalmaznak. A 3- és 4-helyzet kívánt szubsztituenseit azután az aminocsoportok helyettesítése vagy a "diszociábilis csoportok" kiszorítása útján kapják meg. Számos kísérletet végeztünk az (I) általános képletű vegyületek hasonló módon való előállítására, azaz kiindulási anyagokként vagy közbenső termékekként a 3- és 4-helyzetben aminocsoportot vagy alkalmas diszszociábilis csoportot tartalmazó 1,2,5-tiadiazolt használtunk. Bár sok változatot kipróbáltunk és változó reakciókörülményeket alkalmaztunk, az (I) általános képletű vegyületeket nem lehetett ilyen úton előállítani. R. R. Crenshaw és A. A. Algieri a 4.528.377. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (amelynek ekvivalense a 188.742. számú magyar szabadalmi leírás) bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületeket és az előállításukra alkalmas eljárást, mely szerint a (II) általános képletű, megfelelően szubsztituált etándiimidamid vegyületeken kén-monokloriddal vagy kénüiklóriddal gyűrűzárást hajtanak végre. Azonban az így kapott kitermelés nagyon gyenge (körülbelül 5 — 30%) és a kívánt terméknek a reakcióelegyből való izolálása fáradságos. Találmányunk tárgya új eljárás (I) általános képletű hisztamin H2*antagonisták — ahol R1 hidrogénatomot, 1 — 4 szénatomos alkilvagy feni!-(l -4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, Z oxigén- vagy kénatomot jelent, és A jelentése p, q vagy r általános képletű csoport, ahol q* értéke 1, 2,3 vagy 4, és m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, R6 és R7 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R6 és R7 a hozzájuk csatlakozó nitrogénatommal összetartva, 3 — 7 szénatomos polimetilén-imino- vagy 1,2,3,6-tetrahidro-piridil-csoportot képezhet - és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű, megfelelően szubsztituált etán-diimid-amidot bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, mintegy 0-100 #C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületekben R1 előnyösen hidrogénatomot vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösebben hidrogénatomot vagy metilcsoportot és legelőnyösebben hid5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
