198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 táplálékhoz hozzákeverve. Orális beadás céljából elsősorban megfelelő hordozó- és/vagy segédanyagokkal a hatóanyagokat például tablettákká, pasztillákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká vagy ostyázott készítményekké alakíthatjuk. Az ilyen készítmények célszerűen legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyagmennyiség természetesen változhat, célszerűen mintegy 2 — 60 tömeg%-át teszi ki a dózisegységnek. Természetesen ezekben a készítményekben a halóanyagmennyiséget úgy választjuk meg, hogy megfelelő gyógyhatás legyen elérhető. A tabletták, pasztillák, pirulák és kapszulák tartalmazhatnak további komponenseket is, például a következőket: kötőanyagot, például tragantgyantát, gumiarábikumot, kukoricakeményílőt vagy zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például dikalcium-foszfátot; szétesést elősegítő szert, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt vagy alginsavat; csúsztatószert, például magnézium-sztearátot; édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint, és ízesítőszert, például mentát, meggyízt vagy gaulteria-olajat. Ha a dózisegység kapszula, a felsorolt anyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony halmazállapotú hordozóanyagot, például /.sírolajat is. Különböző más anyagok is jelen lehetnek mint bevonóanyagok vagy a dózisegység fizikai formáját másképpen módosító anyagok. így például a tabletták, pirulák vagy kapszulák bevonhatók sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy elixir tartalmazhat hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabént, színezéket és ízesítőszerként meggy- vagy narancsízt. szakember számára nyilvánvaló, hogy bármely dózisegység előállításához használt bármely anyagnak gyógyszergyártási szempontból tésztának és az alkalmazott mennyiségekben lényegében nem-toxikusnak kell lennie. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. Példa N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid Keverés és melegítés közben 6,2 g 2-tio-benz[cd|indol és 4,4 g 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin 250 ml etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 8,0 g higany(II)-oxidot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, ezután szűrjük és a maradékot 100 ml forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradt olajat feloldjuk 100 ml víz és 15 ml tömény sósavoldat elegyében. Az így kapott keverékhez ezután aktív szenet adunk, majd szűrést végzünk és a szűrletct vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat összekeverjük 150 ml etanollal, majd szűrést végzünk, a szűrletet - 10 °C-ra lehűtjük és 150 ml acetont adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet 10 “C-on állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, acetonna! mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 1,5 g mennyiségben a 281 — 283 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. Példa 6-Bróm-N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid Keverés és melegítés közben 4,0 g 6-bróm-2- -tio-2-benz[cd]indol és 2,0 g 3-(lH-imidazol-l-il)-propil-amin 125 ml 2-metoxi-etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 3,8 g higany(II)-oxidot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk keverés közben, majd még forrón szűrjük. A szűrletet — 10 °C-ra lehűtjük, majd 5 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml forrásban lévő etanolban, majd szűrést végzünk, a szűrletet —10 °C-ra lehűtjük és 150 ml acetont adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet 10 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 1,5 g mennyiségben a 281 — 283 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. Példa N-/3-( 1H- Imidazol- l-il)-butil)-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid 2,8 g 3-(lH-imidazol-l-iI)-butil-amin, 6,5 g 2- -(metil-tio)-benz|cd]indol-hidrojodid és 250 ml etanol keverékéi visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán ál forraljuk keverés közben, majd 2 g kálium-karbonátot és 10 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 250 ml diklór-metán és 100 ml víz között megosztjuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot összekeverjük 200 ml 2-metoxi-etanollal és 5 ml tömény sósavoldattal, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml forró etanolban, a kapott oldatot 200 ml acetonnal hígítjuk, —10 °C-ra lehűtjük, 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, s ezután szűrjük. A szűrletet 400 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd —10 °C-ra lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 0,8 g mennyiségben a 145 — 150 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 4. Példa N-/l-(4-K16r-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-etil/benz[cd]indol-2-amin-fumarát 2 g l-(4-kIór-fenil)-2-(lH-imidazol-21-il)-etil-amin, 2,95 g 2-(metil-tio)-benz[cd]indol-hidrojodid és 200 ml etanol keverékét a 3. példában ismertetett módon reagáltatjuk. A kapott bázist 50 ml acetonban feloldjuk, szűrjük és a szűrletet hozzáadjuk 0,3 g fumársav 50 ml acetonnal készült oldatához. A kapott elegyet -10 *C-ra le5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
