198924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-helyzetben heterociklusos gyűrűt tartalmazó N-alkil-benz-[CD]indol-2 aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198924 B 2 Ismeretes, hogy az alfa-adrenoceptort kötő aktivitású vegyületek képesek a szívizomzatban az alfa-adrenoceptorokat blokkolni és ezáltal résztvesznek a miokardiális infarktushoz kapcsolódó számos károsodás megelőzésében. A következőkben a szívizomzatban alfa-adrenoceptorokhoz való kötődést in vitro tesztben vizsgáló módszert fogunk ismertetni. Sprague-Dawley törzsbeli patkányokból a szakirodalomból ismert módszerrel miokardiális membránfehérjét különítünk el, majd mindegyik kísérleti vegyületet 10 mikromól koncentrációban ismert mennyiségű membrán (mintegy 500 mikrogramm) és egy radioaktív ligandum, 3H-prazocin jelenlétében inkubáljuk. A ligandumnak a kísérleti vegyület általi helyettesítését kiszámítjuk úgy, hogy mérjük a folyadékszcintillációs számlálóval a membránhoz kapcsolódó radioaktivitás mennyiségét. Az összes radioaktivitás 65%-ának vagy ennél többnek a membránhoz való specifikus kötődését a kísérleti vegyület jelenlétében tekintjük annak a kritériumnak, amelynek alapján egy adott vegyület "in vitro" aktívnak mondhatunk. A kísérleti eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Kísérleti vegyület Százalékos specifikus kötés + N-/3-(2-metil-lH-imidazoI-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-monohidrojodid 66,7 N-/4-(lH-imidazol-l-il)-butil/•benz(cd]indol-2-amin-fumarát 78,4 N-/10-(lH-imidazol-l-il)-decil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 64,8 N-/10-(lH-imidazol-l-il)-decil/-benz[cd]indol-2-amin-dihidroklorid 87,1 N-/4-(lH-imidazol-l-il)-pentil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 65,3 6-klór-N-/4-(lH-imidazol-l-il)'-benz(cd]indol-2-amin-fumarát 65,6 N-/3-(lH-imidazol-l-il)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-difumarát 71,7 N-/3-(lH-imidazol-l-il)-2-metil/-propil-benz[cd]indol-2-amin-difumarát 67,0 6-bróm-N-/10-(lH-imidazol-l-il)-decil/-benz[cd]indol-2-amin 66,7 N-/3-(3-piridinil-oxi)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 85,1 N-/3-(3-piridinil)-propil/-benz[cd]indol-2-amin-fumarát 76,1 6-bróm-N-/4-(3-piridinil)-butil/-benz(cd]indol-2-amin-fumarát 68,4 + 10 mikromól kísérleti vegyülettel és 2,5 nanomól 3H-prazocinnal végzett három különálló inkubálás eredményeinek átlaga. A találmány szerinti eljárással előállítható valamelyik hatóanyagból 0,10 — 10,0 tömeg% mennyiséget többbázisú alifás alkoholban vagy ilyen vegyületek elegyében oldva parenterális beadás szempontjából megfelelő tisztaságú, stabilitású, illetve alkalmazhatóságú gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. E célra különösen előnyösen használhatjuk a glicerint, propilén-glikolt és a poli-etilén-glikolokat. A hasznosítható poli-etilén-glikolok olyan nem-illékony, rendszerint cseppfolyós halmazállapotú poli-etilén-glikolok elegyei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak, és amelyeknek a molekulasúlya mintegy 200 — 1500. Bár az esetben a hordozóanyaban oldott hatóanyag mennyisége 0,10 tömeg% és 10,0 tömeg% között változhat, előnyösen mintegy 3,0 —9,0 tömeg% hatóanyagot használhatunk. Bár használhatjuk az előbb említett, nem-illékony poli-etilén-glikolok legkülönbözőbb elegyeit, előnyös olyan elegy használata, amelynek átlagos molekulasúlya mintegy 200 — 400. A hatóanyagon túlmenően a parenterálisan beadható oldatok tartalmazhatnak különböző konzerválószereket, amelyeket bakteriális és fungális fertőzések megelőzése céljából hasznosítunk. Az e célra használható konzerválószerek közé tartozik például a mirisztil-gamma-pikolinium-klorid, benzalkónium-klorid, fenetilalkohol, p-klór-fenil-glicerin-éter, metil- és propilparabén és a thimerosal. Gyakorlati okokból célszerű antioxidánsokat is alkalmazni. Az alkalmas antioxidánsok közé tartozik például a nátriumbiszulfit, nátrium-metabiszulfit és a nátriumformaidé hid-szulfoxilát. Általában az antioxidánst mintegy 0,05 — 0,2 tömeg% koncentrációban használjuk. Intramuszkuláris injektálás céljából a gyógyászati készítmények előnyösen 0,25 — 0,50 mg/ml koncentrációban tartalmaznak hatóanyagot. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket tehát beadhatjuk intravénásán, megfelelő mennyiségben vett vízzel vagy az intravénás terápiában használatos más hígítószerrel, Eéldául izotóniás glükózoldattal való hígításukat övetően. Intravénás beadásszempontjából elegendőek 0,05 - 0,25 mg/ml-es vagy még ennél is kisebb kezdeti koncentrációik. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok beadhatók orálisan például közömbös hígítóanyaggal vagy asszimilálható, emészthető hordozóanyaggal kombinációban, vagy kemény vagy lágy héjú zselatinkapszulákba zárva, vagy tablettákká sajtolva, vagy pedig közvetlenül a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
