198922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 198922 B 10 ezeket a vegyületeket például porok, szemcsés készítmények, kapszulák vagy gyógyhatású szirupok formájában. Hasznosíthatjuk azonban ezeket a vegyületeket parenlerálisan is, például kúpok, parenterális készítmények, externális készítmények vagy csepegtető készítmények formájában. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek dózisa nagymértékben függ a kezelendő személy szimptómáitól és korától, továbbá a fekély típusától, többek között. Általában azonban elmondható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rendszerint naponta egy vagy több adagban 0,01-200 mg/ /kg, előnyösen 0,05-50 mg, különösen előnyösen 0,1-10 mg/kg dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel állíthatunk elő gyógyászati készítményeket. Közelebbről ha például orális beadásra alkalmas, szilárd halmazállapotú készítményt állítunk elő, akkor a hatóanyag hatásos mennyiségét összekeverjük egy hordozóanyaggal és kívánt esetben például egy kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, csúsztatóanyaggal, színezékkel vagy ízesítő anyaggal, majd a kapott keveréket tablettává, bevonatos tablettává, granulává, pórrá vagy kapszulává alakítjuk. A felhasználható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt és a szilicium-dioxidot. A kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a poli-vinil-alkoholt, poli-vinil-étert, etil-cellulózt, metil-cellulózt, agar-agart, tragantgyantát, zselatint, sellakotp hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-keményitőt vagy a poli-vinil-pirrolidont. A szétesést elősegítő anyagokra példaképpen megemlíthetjük a keményítőt, agar-agart, zselatinport, kristályos cellulózt, kalcium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalcium-citrátot, dextrint és pektint. A csúsztatóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, talkuniot, poli-etilén-glikolt, szilicium-dioxidot és a hidrogénezett növényi olajokat. Színezőanyagként bármely, a gyógyszergyártásban hivatalosan engedélyezett színezőanyag használható. Az ízesítőszerekre példaképpen megemlíthetjük a kakaóport, mentolt, aromás port, mentaport, borneolt és a porított fahéjat. Természetesen a tablettákat kívánt esetben elláthatjuk cukorbevonattal, zselatin bevonattal és adott esetben más alkalmas bevonattal. Ha parenterálisan beadható készítményeket állítunk elő, akkor a hatóanyag mellett rendszerint pH beóllítót, pufferolószert, stabilizátort vagy szolubilizáló szert keverünk a hatóanyaghoz, majd a keveréket szubkután injektálásra, intramuszkuláris injektálásra vagy intravénás injektálásra alkalmas készítménnyé alakítjuk szokásos módon. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A referenciapéldák bari a találmány szerinti eljárásban használatos kiindulási anyagok előállítását ismertetjük. 1. Re fe r e ne in példa 4-{2-Etoxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-l-oxid-(XXXIII) képletü vegyület 6,3 g 4-klór-2,3-dimetil-piridin-l-oxid és 7,2 g 2-etoxi-etanol 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához szobahőmérsékleten kis adagokban 3,2 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 40 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a dimetil-szulfoxidot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiésan tisztítjuk, eluálószerként dimelil-szulfoxid és etanol elegyét, használva. így 7,1 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR (CDCta, delta): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.53 (s, 311), 3.59 (q, .7 = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 111), 8.39 (d, J = = 7.5 Hz, 1H). 2. Referenciapélda 4-(2-Etoxi-etoxi)-2-(hidroxi-metil)-3-metil-piridin - (XXXIV) képletü vegyület 7,0 g 4-(2-etoxi-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-l-oxid 50 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát 90 °C-on 2 órán át keverjük, majd az ecetsavanhidridet ledesztilláljuk. A maradékhoz 60 ml etanolt és 4,0 g nátrium-hidroxidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletből az etanolt ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, így 6,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR (CDCb, delta): 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 211), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = = 4.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.71 (d, J = = 6.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
