198921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-6-béta-(terc-butil-dimetil-szililoximtil)-7-alfa-hidroxi-2 oxabiciklo(3.3.0) oktán előállítására
1 HU 198921 B 2 Találmányunk tárgyát a (III) képletű 3-oxo-(6/5-terc-butil-dimetil-sziüloximetü)-7«-hidroxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán új előállítási eljárása képezi. A (III) képletű vegyidet ismeretes az irodalomból (Synl. Commun. 6(1) p33-38 (1976), 174.555 sz. magyar szabadalmi leírás). A (111) képletű vegyidéiből gyógyászatban alkalmazott prosztaglandin-származékok kulcsintermedierjei állíthatók elő, melyek az (I) általános képlettel írhatok le. Az (I) általános képletű vegyidetek ismeretesek az irodalomból (174.555. sz. magyar szabadalmi leírás, WO —81/02296 publikációs sz. nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés, 4.306.075. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 94985/85. publikációs számú japán szabadalmi bejelentés) és a prosztaglandinszármazékok szintézisében alkalmazható hasznos intermedierek (p.J.S. Bindra and R. Bindra, "Prostaglandin Synthesis" Academic Press, New York, 1977., Tetrahedron Lett. 24(1) p47 —50 l\912>l, Chem. Lett, pi247 /1980/, 218.615. sz. NDK-beli szabadalmi leírás, .f. Amer. Chem. Soc. 94 7827/1972/). A prosztaglandin származékok, illetve analogonjaik szintézise során a (II) képletű diol primer és szekunder hidroxií-csoportjának megkülönböztetése jelentős problémát okoz. Olyan, szelektíven primer hidroxil-csoportra kapcsolható védőcsoport alkalmazása szükséges, amely számos reakció körülményei között stabilis, (például enyhe kémiai redukió, Jones-oxidáció, Wittig reakció, alkoxi-alkil-, tetrahidropiranílcsoport lehasítása, benziléter-kötés hidrogenolízise, báziskatalizáll reakciók elvégzése), de szelektíven le is hasítható védett szekunder hidroxil csoport(ok) mellett. Eddig a fenti problémát úgy oldották meg, hogy a (II) képletű lakton-diol primer hidroxii-csoportjára tritil-, trimetil-szilil-, terc-butii-dimetil-szilil (174.555. és 188.393. sz. magyar szabadalmi leírások) vagy triklóracetil-védőcsoportot (J. Am. Chem. Soc. 93, 1491 1X91X1) kapcsoltak, majd a szekunder hidroxilcsoport védése után a primer hidroxil-csoportról a savérzékeny védőcsoportot savas hidrolízissel, a trimetil-szilil-csoportot metanol-citromsav eleggyel, a terc-butil-dimetil-szilil-csoportot pedig vizes ecelsav-tetrahidrofurán eleggyel vagy tetra-n-butilammónium-fluoriddal választották le (Synthesis p. 817, /1985/). A fentiekben vázolt, eddig ismeretes megoldások hátrányai a következők: 1.) A tritilezés regioszelektivitása csaknem 100%-os, de lehasítása erélyes körülményeket igényei és a reakció hozama viszonylag alacsony. A triklór-acetilezés, ill. trimetil-szililezés regioszelektivitása alacsony, hozama sem előnyös és e két védőcsoport lehasítása is nehéz. Továbbá amennyiben a keletkezett (I) képletű vegyület szekunder hidroxii-csoportjára savérzékeny védőcsoportot, például tetrahidro-piranil-, alkoxi-alkil-csoportot, kapcsolunk, akkor a primer bidroxil-csoportról a védőcsoportot savas hidrolízissel nem lehet szelektíven eltávolítani. Az itt felsorolt védőcsoportok stabilitása sem megfelelő a korábban felsorolt reakciók körülményei közölt. 2.) A tcrc-bulil-dimetil-szilil-csoport csaknem 100%-os regioszelektivitással kapcsolható a (II) képletű vegyület primer hidroxii-csoportjára (174.555. sz. magyar szabadalmi leírás 12. példája) Corey módszerével (J. Am. Chem. Soc., 94, 6190/1972/) ami a (III) képletű vegyületet eredményezi. A fenti védőcsoportot savérzékeny védőcsoport jelenlétében is közel kvantitatív mértékben leválaszthatjuk. Stabilitása a fenti védőcsoportoknál sokkal jobb, a korábban felsorolt prosztaglandin szintézisek során gyakran alkalmazott reakciók körülményei között. Célul tűztük ki olyan eljárás kialakítását, amely alkalmas a (II) képletű lakton-diolból a (III) képletű vegyület előállítására csaknem 100%-os regioszelektivitással, rövid idő alatt és méretnövelhetősége megfelelő. Egy ilyen eljárás szükséges ahhoz, hogy az (I) általános képletű vegyületek jó hozammal és tisztán előállíthatók legyenek kilogrammos mennyiségben is, előnyösen a (III) képletű vegyület in situ továbbalakításával. A 174.555. sz. magyar szabadalmi leírás 12. példájában Corey módszere alapján a (II) képletű lakton-diolt 2,2 mólekvivalens mennyiségű imidazol jelenlétében dimetíl-formamidban dimetil-terc-butil-szilil-kloriddal reagáltatják szobahőmérsékleten 6 órán át kevertetve. Ezután a reakcióelegyet további 18 órán ál állni hagyták, majd feldolgozták és a (III) képletű vegyületet kristályosítással kinyerték. Nyilvánvalóan ez a 10 millimólos méretben alkalmazott módszer, amely jelentős mennyiségű, a reakcióclegyből nehezen eltávolítható imidazolt és hosszú reakcióidőt igényel, emellett szelektivitása és hozama a módszer méretnövelése során erősen csökken, nem alkalmazható az (I) általános képletű vegyületek üzemi előállítása során 2-3 nagyságrenddel növelt anyagmennyiségek mellett. Azt találtuk, hogy a (II) képletű lakton-diolt legalább 1 mólekvivalens mennyiségű piridin jelenlétében vízmentes oldószerben —40 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten terc-butil-dimctil-szilil-kloriddal (III) képletű vegyületté tudjuk alakítani csaknem 100%-os regioszelektivilással rövid reakcióidő alatt. A kapott (III) képletű vegyületet önmagában ismert módszerekkel alakítjuk tovább (I) általános képletű vegyületekké. A fenti eljárás kiválóan méretnövelhető a regioszelektivitás és a hozam romlása nélkül. A fenti állítást az alábbi kísérleti eredmények bizonyítják: A 174.555. sz. magyar szabadalmi leírás 12. példájában leírt eljárást megismételtük 0,1 mól és 1 mól (ii) képletű laktondiolból kiindulva. A konverzió, a 6-szilil és 6,7-bisz-sztlil származék aránya a termékben az alábbi móc|pn változott: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
