198917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,1-benzotiazepin-2-2-dioxid-5-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása
1 HU 198917 B 2 légkörben szobahőmérsékleten keverjük és közben 65,4 g nátrium-hidroxid 163 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá vékony áramban 20 perc leforgása alatt. Az elegyet ezután 1,5 óra hosszat keverjük és a jelenlévő kismennyiségű oldhatatlan anyagot Filter-Cel-Filter szűrőn való szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 40 — 50 °C-on szárazra pároljuk és a maradékot szobahőmérsékleten 300 — 400 Pa nyomáson éjszakán át továbbszárítjuk. A keletkező fehérszínű habot malomban megőröljük és az. őrölt anyagot 1,0 mm lyukbőségű szitán átengedjük. A finom poralakú terméket szobahőmérsékleten 6 napig szárítjuk. ílymódon N-(4-klór-fenil)-l-(4- -klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,1-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid-nátriumsót kapunk, amely 209-210 °C-on bomlás közben olvad, hidrát alakjában, amely 1,5 mólegyenértéknyi vizet tartalmaz. Hasonló módon állítjuk elő a cinksót, amely 250 “C felett olvad, a rézsót, amelynek az olvadáspontja 250 °C felett van és a magnéziumsót, amely 394—395 °C-on bomlás közben olvad. 3. példa 3 g l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karbonsav-2,2-dioxid-etilészter, 1,04 g 4-klór-anilin és 100 ml toluol elegyét 18 óra hosszat keverjük és visszafolyatás közben melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hfltjük az elegyet, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 200 ml éterben oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, szűrjük és hexánnal hígítjuk. Ennek hatására N-(4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,-2-dioxid kristályosodik ki, amelyet szűréssel öszszegyűjtünk. A kapott termék 182-193 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 82,7 g 2-amino-fenil-ecetsav-metilészter (1. példa) 1,2 liter toluollal készített oldatához hozzáadunk 42 ml piridinl és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 93,2 g etoxi-karbonil-metil-szulfonilklorid 150 ml toluollal készített oldatát és a hozzáadás alatt jeges fürdő segítségével a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Az elegyet további egy óra hosszat keverjük 0 °C- on és utána 50 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és 150 ml hideg, hígított sósavval, majd 150 ml telített nátrium-klorid-oldaltal mossuk. A toluolos kivonatot vízmentes magnézium-szulfát feleit szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. ílymódon a 2-(etoxi-karbonil-metilszulfonil-amino)-fenil-ecetsav-metilésztert kapjuk olaj alakjában, amelyet a következő lépésben minden további tisztítás nélkül használunk fel. 54,6 g 2-(etoxi-karbonil-metilszulfonil-amino)-feniI-ecetsav-metilészter 300 ml dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogéngázlégkörben. hozzáadunk előbb 28 g 4-klór-benzilkloridot és utána 35 g vízmentes kálium-karbonátot. Az elegyet 75 °C-ra melegítjük és 1 óra hosszat keverjük, utána szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, majd 1 liter vízbe öntjük. Az elegyet 2x300 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat 250 ml telített konyhasóoldattal mossuk, elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a 2-[N-(4-klór-fenil-metil)-etoxi-karbonil-metilszulfonil-amino]-fenil-eceisav-metilésztert 4:1 arányú éter/ /hexán-elégyből kikristályosítjuk. Op. 86 - 88 °C. Ugyanezt a közbenső terméket még a következő alternatív módon is előállíthatjuk: a) 31,5 g 2-amino-fenil-ecetsav-metilészter és 26,8 g 4-klór-benzaldehid elegyét nagyvákuumban 50 °C-on melegítjük a víz eltávolítása érdekében. ílymódon 2-(4-klór-fenil-metilén-imino)-fenil-ecetsav-metilésztert kapunk olaj alakjában, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. b) 52,5 2-(4-klór-fenil-metilén-imino)-fenil-ccetsav-metilészter és 350 ml etil-acetát hűtött elegyéhez hozzáadunk 180 ml hideg metanolt, uiána ‘>,2 g nátrium-cianobórhidridet és 25 ml etanolos hidrogénklorid-oldatot. Az elegyet további 4 óra hosszat 0 °C-on keverjük és utána szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 500 ml jeges vízhez adjuk. Az elegyet ezután hígított nátrium-hidroxid-oldatlal meglúgosítjuk és 3x350 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat elkülönítjük, 2x250 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. ílymódon 2-(4-kIór-fenil-metil-aniino)-fcnil-ecetsav-metilésztert kapunk olaj alakjában, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazunk. c) 48 g 2-(4-klór-fenil-metil-amino)-fenil-ecetsav-metilészter 1,2 liter toluollal készített oldatához, amely 26 ml trietil-amint tartalmaz, cseppenként hozzáadjuk 31 g etoxi-karbonil-melils/ulfonil-klorid 50 ml toluollal készített oldatát 15 perc alatt, miközben az elegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 liter jeges vízbe öntjük és a szerves réteget elkülönítjük. A toluolos kivonatot 3x750 ml telített konyhasóoldatlal mossuk, elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, ílymódon 40 g 2-[N-(4-klór-fenil-metil)-etoxi-karbonil-metilszulfonil-aminoj-fenil-ecetsav-metilésztert kapunk, amelyet 4:1 arányú éter/hexánelegyből kikristályosítunk. Op. 86-88 °C. Nátrium-etanolát-oldatot állítunk elő olymódon, hogy 550 ml vízmentes etanolba 4 g mennyiségű nátriuradarabkákat viszünk be. Az oldathoz hozzáadunk 24 g 2-[N-(4-klór-fenil-metil)-etoxi-karbonil-metilszulfonil-aminoj-fenil-ecetsav-metilésztert és az egészet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd szobahőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
