198917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,1-benzotiazepin-2-2-dioxid-5-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása

1

HU 198917 B

2

sékletre hűljük. Az etanolt csökkentett nyomáson lehajtjuk és a maradékot 750 ml jeges vízbe visszük, 5 normál sósavoldattal megsavanyítjuk és az elegyet 3x500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 2x350 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. ílymódon l-(4-klór-fenil-melil)- l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karbonsav-2,2-dioxid -etilésztert kapunk, amelyet etanolból kikristályosíthatunk. Op. 147—149 °C.

4. példa

A következő vegyületeket az előző példákban leírt módszerekhez hasonló módon állíthatjuk elő, ha a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk:

a) N-(2-piridil)-l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 235 °C;

b) N-fenil-l-(4-klór-fenil-melil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2- -dioxid, op. 181 —183 °C;

c) N-(4-meliltio-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazeppin-5- -karboxamid-2,2-dioxid, op. 183 — 185 °C;

d) N-(3-trifluormetiI-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 156 — 156 °C;

e) N-(2-tiazolil)-l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 175 - 177 °C;

f) N-(4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-8-trifluormetil-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 74—75 °C;

g) N-(4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-7,8- -dimetoxi-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 248 — 250 °C;

h) N-(4-metiltio-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-8-trifluormetil-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 193 — 195 °C-i) N-(4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-3- -metil-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 190—192 °C;

j) N-(4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-3- -(fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 186 — 188 °C;

k) N-(4-klór-fenil)-l-(2-fenil-etil)-l,3-dihidro-<Éhidroxi-2,l-be9nzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxkl, op. 179-181 °C;

l) N-(4-klór-fenil)-l-(3,4-diklór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 157 - 159 °C;

m) N-(4-klór-fenil)-l-(fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,-2-dioxid, op. 182-184 °C;

n) N-(4-klór-fenil)-l-(4-bróm-fenil-metil)-l,- 3*dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid;

o) N-(2-karboxi-4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 208 - 210 °C;

p) N-(2-tiazolil)- l-metil-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 235-237 °-c;

q) N-(3,4-diklór-fenil-metil)-l-(4-klór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 164—166 “C;

r) N-(4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)-3-(4- -bróm-fenil-metil)-l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karboxamid-2,2-dioxid, op. 197-199 °C.

5, példa

1,7 g l-(3,4-diklór-fenil-metil)-l,3-dihidro-4- -hidroxi-2,l-benzotiazepin-5-karbonsav-2,2-dioxid-etilészter, 0,6 g 4-klór-fenetilamin és 100 ml toluol elegyét 2 napig visszafolyatás közben melegítjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot éter/hexán-elegyből (aktívszén) kikristályosítjuk, íiymódon N-(4-klór-fenetil)-l-(3,4-diklór-fenil-metil)-l,3-dihiro-4-(4-klór-fenetilamino)-2,l-benzötia/epi n- 5- ka rboxam id-2,2-dioxidot kapunk. Op. 119- 121 °C.

6. példa

1000 darab, egyenként 10—10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása Alkotóanyagok N-(4-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil-metil)- l,3-dihidro-4-hidroxi-2,l-benzotiazepin-5--karboxamid-2,2-dioxid 10,00 g

laktóz 207,00 g

keményítő 80,00 g

magnézium-sztearát 3,00 g

A poralakú anyagot átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezt követően egy keverőben a hatóanyagot összekeverjük a magnézium-sztearáltal, utána a Iaktózzal és a keményítővel. A keverést addig folytatjuk, ameddig homogén elegyet nem kapunk. Az így előkészített elegyből 300-300 mg mennyiségeket 2-es számú keményzselatin kapszulákba töltünk.

Hasonló módon készíthetünk olyan kapszulákat, amelyek 1 -50 mg előzőleg megadott hatóanyagot tartalmaznak.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bázisokból levezethető, gyógyszerészetileg elfogadható sóinak vagy ha Ar valamely bázikus heterociklusos csoportot jelent, e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az. előállítására, amelynek a képletében

n értéke nulla, egy vagy kettő;

Ar fenilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituáll fenilcsoport, ahol a szubsztituensek rövidszénláneú alkiltio- vagy karboxiesoportok, halogénatömok vagy trifluor-metil-csoportok lehetnek, vagy Ar tiazolil- vagy piridilcsoport;

R és R1 egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-(rövidszénláncú alkilj-csoport vagy olyan fenil-(rövidszénlán-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10