198917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,1-benzotiazepin-2-2-dioxid-5-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása
1 HU 198917 B 2 valamely katalizátor, így p-toluol-szulfonsav alkalmazása mellett, előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten úgy, hogy a reakcióé légyből felszabaduló vizet el tudjuk különíteni. A keletkező enamint ezután, előnyösen in situ, valamely (IV) általános képletű izocianáttal, előnyösen szobahőmérsékleten kondenzáljuk, így egy (Vila) általános képletnek megfelelő enaminszármazékot kapunk, amelyben R, R1, R2, R3, n és Ar jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, amelyet ezután kívánt esetben olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületté hidrolizálunk, amelyben R4 hidroxicsoportot jeleni, mimellett a hidrolízist savas kezeléssel, így vizes savval, például sósavval végezzük. A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket előnyösen a következő módon állítjuk elő: Ha R nem hidrogénatomot jelent, úgy először valamely orto-helyzetben egy R'-CT^-SOjNH- csoporttal helyettesített fenilecetsav rövidszénláncú alkilészterét egy ROH alkohol reakcióképes észterezell származékával, például egy halogénszármazékkal, szabványos alkilezési körülmények között, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, valamely bázis, így káliumkarbonát, jelenlétében megalkilezzük. Ilymódon egy (VIII) általános képletnek megfelelő karbonsav rövidszénláncú alkilészterét kapjuk, amelyben R és R1 —R3 jelentése az előzőekben megadott. Ezt a (VIII) általános képletnek megfelelő karbonsav-rövidszénláncú-alkilésztert (vagy a sav más reakcióképes származékát) azután valamely erős bázis jelenlétében ciklizáljuk, például nátrium-hidrid felhasználásával vízmentes, közömbös, poláros oldószerben, így tetrahidrofuránban, és így a kívánt (III) általános képletű megfelelően helyettesített biciklusos ketont kapjuk. A b) eljárásváltozat szerinti kondenzálást előnyösen úgy vitelezhetjük ki, hogy elsősorban valamely rövidszénláncú alkilésztert alkalmazunk (V) általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származékaként. Az amidképzést a technika állásából ismert szabványos eljárások szerint hajtjuk végre, így például az észtert valamely (VI) általános képletű aminnal visszafolyatási hőmérsékleten oldószerben, így (oluolban vagy xilolban kondenzáljuk és a felszabaduló rövidszénláncú alkoholt azeolrópos elegyként eltávolítjuk. Valamely (V) általános képletű vegyület észteréből kiindulva és a körülményektől, valamint a (VI) általános képletű amin mennyiségétől, amelyet alkalmazunk, függően vagy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, amelyben R4 hidroxiesoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R4 jelentése -NH(CH2)„-Ar általános képletű csoport, amelyben n és Ar az előzőekben megadott jelentésű, vagy ezeknek a vegyületeknek az elegyét állítjuk ilymódon elő. Az (V) általános képletű vegyület rövidszénláncú alkilészterét, így etilészterét, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először például ortoaminofenil ecetsavetilésztert szabványos körülmények közölt valamely (IX) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, e képletben R1 jelentése az előzőekben megadott, és így (X) általános képlelű vegyülethez jutunk, amelyben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekkel egyezik. Ezt a vegyületet ezután egy olyan alkohol reakcióképes észterezett származékával kezeljük, amely az R csoportnak felel meg (ha R nem hidrogénatom), például kálium-karbonát jelenlétében és ezt követően erős bázis, így nátrium-metanolát, segítségével vízmentes közegben ciklizáljuk. Ily módon az olyan az olyan (V) általános képletű vegyület etilészterét kapjuk, amelyben R4 hidroxiesoportot jelent. Azokat a megfelelő kiindulási vegyületeket, amelyekben R4 jelentése -NR5R6 általános képletű csoport, megfelelő aminnal való kondenzálás útján kapjuk az enaminképzés körülményei között és valamely keletkező elegyből történő leválasztással. Az utólagos hidrolízist előnyösen vizes savval, így sósavval való kezeléssel hajtjuk végre. A (VII) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, ahogy a (Vila) általános képletű vegyületek a) eljárásváltozatlal történő előállításánál leírtuk, vagy ahogy a b) eljárásváltozatnál, illetve a példákban ismertettük. További kiindulási anyagok, például a (IV) és (VI) általános képletű vegyületek, ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók. A találmány szerinti eljárások kitermelése 30- -85%. A reakciókat hígítószerek nélkül, vagy azokkal végezhetjük, lényege, hogy a reakcióval szemben közömbösek legyenek és képesek legyenek oldani a reaktánsokat, továbbá katalizátorok, kondenzáló vagy semlegesítő szerek is használhatók és/vagy közömbös légkörben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, légköri vagy légkörinél nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. A találmány kiterjed továbbá mindazon eljárásváltozatokra, amelyeknél valamely kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezünk vagy valamely kiindulási anyagot sóformában vagy reakcióképes származékként alkalmazunk. Az említett reakcióknál előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az előzőekben előnyösként leírt vegyületekhez vezetnek. Savanyú, találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal sókká alakíthatunk, például alkálifém-hidroxidokkal, előnyösen éteres vagy alkoholos oldószerekben, így valamely rövidszénláncú alkoholban. Az utóbbiak oldataiból a sókat valamely éterrel, például dietil-éterrel, kicsaphatjuk. Bázikus, találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket savaddíciós sókká alakíthatunk, például valamely alkalmas savval történő kezeléssel, például alkoholos oldatban. Megfelelő sókat szabad vegyületekké alakíthatunk át bázisokkal vagy savakkal való kezelés útján. Ezeket vagy más sókat a kapott vegyületek tisztítására is alkalmazhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
