198917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,1-benzotiazepin-2-2-dioxid-5-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása
1 HU 198917 B 2 A találmány szerinti vegyüleieket és sóikat hidráljaik formájában is kaphatjuk, vagy ezek más — a kristályosításhoz használt — oldószereket is magukban foglalhatnak. Abban az esetben, ha az előzőekben megnevezett vegyületek vagy közbenső termékek egyikének az elegyeit kapjuk, akkor ezeket önmagában ismert módon az egyes vegyületekre szétválasztjuk, például frakciónál! desztillációval, kristályosítással vagy kromatográfiás úton. A kapott racém végtermékeket vagy a megfelelő közbenső termékeket optikai antipódokra szétválaszthatjuk, például diasztereomer sók szétválasztásával, amelyek optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal képződnek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók, különösen olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, amelyek gyulladásos betegségek, például reumatikus arthritis vagy csont-ízületi gyulladás kezelésére és gyógyítására emlősöknél. Az előállított gyógyszerkészítményeket enterálisan, így orálisan vagy rektálisan, bőrön át és parenterálisan adhatjuk be emlősöknek, ide számítva az embereket is, a gyulladásos és ízületi betegségek, így a csonlízületi gyulladás és a reumás arthritis kezelésére és gyógyítására, és a találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiailag hatásos vegyületet egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal gyógyszerkészítményekké alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket farmakológiailag hatásos mennyiségen tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása során a hatóanyagokat olyan töltő- vagy vivőanyagokkal keverjük, amelyek enterális vagy parenterális beadásra alkalmasak. Előnyös gyógyszerformák a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot a hígítószerekkel, így laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, csúsztatószerekkel, így szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsawal, ennek magnézium- vagy kálciumsójával és/vagy polielilén-glikollal együtt tartalmazzák. Tablettáknál kötőanyagokat, így magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőpasztát, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont is használunk. Ezek a készítmények tartalmazhatnak szétesést vagy szétbomlást elősegítő anyagokat, így keményítőt, agart, alginsavat vagy nátriumalginátot, vagy habzókeverékeket és/vagy abszorbensekel, színező anyagokat, ízesítő anyagokat és édesítő szereket. A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes, izotóniás oldatok vagy szuszpenziók. A kúpokat előnyösen zsíremulziókból vagy -szuszpenziókból állíthatjuk elő. A készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat keverhetünk ezekbe a készítményekbe. Ilyen segédanyagok a tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szerek, az oldódást elősegítő anyagok, az ozmózisos nyomás szabályozására szolgáló sók és/vagy pufferok. A gyógyszerkészítmények más gyógyászati lag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények hagyományos keverő, granuláló és bevonó módszerekkel előállíthatok és 0,1 — 75%, előnyösen körülbelül 1 — 50% hatóanyagot tartalmazhatnak. Transzdermális alkalmazásra megfelelő készítmények az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagok mellett vivőanyagokat tartalmaznak. Alkalmas vivőanyagok olyan gyógyszerészelilcg elfogadható segédanyagok, amelyek elősegítik a bőrön való átjulást. A transzdermális terápiás rendszerek előnyös ormái a tapaszok, amelyek egy védőréteggel, hatóanyagot tartalmazó réteggel, adott esetben vivóanyagokkal és olyan gyógyszerleadást szabályozó réteggel rendelkeznek, amely szabályozza hosszabb időn át a gyógyszerkibocsátás sebességét. A rendszer még tartalmazhat adott esetben ragasztóréteget is. A találmány szerinti készítményekkel lehetséges a neutrofil granulociták kemolaktikus aktiválásának a gátlása vagy a porcalapanyag leépülésének az akadályozása emlősöknél, és olyan betegségek gyógyítása, amelyeket ezek okoznak. A módszer abban áll, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyszei készítmény hatásos mennyiségét, amely a hatóanyagot egy vagy több vivőanyaggal kombinációban tartalmazza, adjuk be a rászoruló betegnek. Eszerint lehetséges gyulladásos vagy ízületi betegségek gyógyítása emlősöknél, így a reumás arthritisben szenvedők kezelése, amely abban áll, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét adjuk be a betegeknek. A beadandó hatóanyag mennyisége függ a melegvérű fajtától, a testsúlytól, a kortól és az egyes betegek állapotától, valamint a beadás módjától. Az egységadag egy körülbelül 50 — 70 kg súlyú emlősnek körülbelül 5-100 mg hatóanyag-tartományban van. A következő példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznánk. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Abban az esetben, ha másként nem adjuk meg, a be- és lepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen körülbelül 2-15 kPa nyomástartományban végezzük. a végtermékek, a közbenső termékek és a kiindulási anyagok szerkezetét például analitikai módszerekkel és spektroszkopikus jellemzőkkel valószínűsíthetjük, (például MS, IR, NMR). 1. példa 1,97 kg l-(4-klór-fenil-metil)-l,5-dihidro-2,l-benzotiazepin-4(3H)-on-2,2-dioxid és 421 g pirrolidin 9,9 liter toluollal készített elegyét nitrogéngáz-légkörben 3 óra hosszat keverjük és viszszafolyatás közben melegítjük, a képződött vizet pedig Dean-Slark-csapdában összegyűjtjük. Az oldatot ezután jeges fürdőben 5 °C-ra hűtjük, 995 g 4-klór-fenil-izocianátot keverés közben egyszerre hozzáadunk és az egészet 16 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges fürdőben 5 °C-ra hűtjük, szűrjük és 1,0 liter toluollal mossuk, majd a szűrőpogácsát éjszakán át levegőn szárítjuk. Ily ufódon az N-(4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
