198917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,1-benzotiazepin-2-2-dioxid-5-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása
1 HU 198917 B 2 patkányoknál, és körülbelül lxlO'5 mól koncentrációnál akadályozza a proteoglikán felszabadulását kalabolin vagy savós nyálkahártya által kiváltott porcleépülésnél. A hagyományos gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal szemben a találmány szerinti eljárással előállított vegyülctck nem hatásosak rendszerint azoknál a vizsgálatoknál, amelyeket szokásosan alkalmazunk ilyen anyagok vizsgálatánál, így a karragén lábödéma-tesztnél, a fenil-kinon-hasüregvizsgálatnál és a szokásos kisegítő arthritistesztnél. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különösen hasznosnak bizonyultak gyulladásgátló és ízületi gyulladás gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, így gyulladásos betegségek, például a reumás arthritis és a csont-ízületi gyulladás kezelésére és gyógyítására emlősöknél és az embernél. Az (I) általános képletnek megfelelő 2,1-benzotiazepin-2,2-dioxid-5-karbonsav-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (III) általános képletű ketont, amelyben R, R1, R2és R3 jelentése a fentiekkel egyezik, vagy egy (Illa) általános képletű enamin-származékol, amelyben R, R1, R , R3 és n jelentése az előzőekben megadott, míg R5 és R6 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik pirrolidin- vagy piperidin-gyűrűt alkot, egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben Ar és n jelentése a fenti, kondenzálunk, vagy b) valamely (V) általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származékát, e képletben R, R1, R“, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű aminnal, amelyben Ar és n jelentése a fenti, kondenzáljuk. Kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 hidroxicsoport, valamely (VII) általános képletű, enamint, amelyben R, R1, R2, R3, R5, R , n és Ar jelentése az előzőekben megadott hidrolizálunk, és bármely előző lépésben kapott (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, kívánt esetben sóvá vagy egy sót más sóvá alakítunk vagy szabad vegyületet valamely kapott sóból felszabadítunk. A kiindulási anyagokban és a közbenső termékekben, amelyeket a találmány szerinti eljárással az-(I) általános képletnek megfelelő vegyietekké alakítunk, lévő funkciós csoportokat, így az amino- vagy hidroxicsoportot, kívánt esetben hagyományos védöcsoportokkal védhetünk, amelyek a preparatív szerves kémiában szokásosan alkalmazásra kerülnek. A védett hidroxi- és aminocsoportok olyanok lehetnek, hogy enyhe reakciókörülmények között szabad hidroxi- és aminocsoportokká alakíthatók anélkül, hogy a molekulaváz elbomlana vagy nem kívánt mellékreakciók játszódnának le. Ismert védőcsoportok, amelyek ezeket a feltételeket teljesítik, valamint ezek bevitele és lehasítása például a J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973, T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1984 irodalmi helyeken vannak leírva. A találmány szerinti eljárásváltozatoknál alkalmazott reakcióképes funkciós karbonsavszármazékok például az anhidridek, különösen a vegyes anhidridek, a savhalogenidek, savazidok, ezek rövidszénláncú alkilészterei és aktivált észterei. Vegyes anhidridek előnyösen a pivalinsavanhidridek vagy a szénsav rövidszénláncú alkil(így etil- vagy izobutil)-hemiészterei. A savhalogenidek például a kloridok vagy a bromidok. Aktivált észterek például a szukcinimido-, ftálimido- vagy a 4-nitro-fenilészterek. Rövidszénláncú alkilészterek például a metil- vagy etilészter. Valamely szabad karbonsavnak egy (VI) általános képletű aminnal való előzőekben leírt eljárásváltozatok szerinti kondenzálását valamely kondenzáló szer, például dietil-foszfor-cianidát, l,l’-karbonil-diimidazol vagy diciklohexil-karbodiimid, jelenlétében közömbös, poláros oldószerben, így dimetil-formamidban vagy diklórmetánban vitclezzük ki. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagainak előállítása során alkalmazott alkohol rcakcióképes észterszármazéka az alkoholnak valamely erős savval alkotott észtere, így hidrogénhalogeniddel, különösen hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal képezett észtere, vagy kénsavval alkotott észtere, vagy valamely erős szerves savval képezett észtere, különösen erős szulfonsawal, így alifás vagy aromás szulfonsawal, például metánszulfonsawal, 4- -metil-fenilszulfonsawal vagy 4-bróm-fenil-szulfonsawal alkotott észtere lehet. Egy ilyen reakcióképcs észlerezett származék például klór-, bróm- vagy jódszármazék, vagy alifásán vagy aromásán helyettesített szulfoniloxi-származék, például a metán-szulfoniloxi- vagy a 4-metil-fenilszulfoniloxi-(toziloxi-)származék. Valamely (IV) általános képletnek megfelelő izocianát kondenzálását egy (III) általános képletű ketonnal az a) eljárásváltozat szerint például valamely szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezhetjük, így nátrium-hidrid vagy trietil-amin felhasználásával, poláros oldószerben, így éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, és/vay valamely amidban vagy szulfoxidban, például dimeti.-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten vitelezhetjük ki. Valamely (IV) általános képletű izocianát egy (Illa) általános képletű enaminnal való a) eljárásváltozat szerinti kondenzálását valamely közömbös oldószerben, előnyösen toluolban, vitelezhetjük ki előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennek közelében. A találmány szerinti eljárás a) változatának előnyös kiviteli módjánál olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyekben R4 hidroxiesoport, először egy (III) általános képletű ketont (Illa) általános képletű enaminná alakítunk, amelynek a kivitelezéséhez ismert módszert alkalmazunk, például valamely szekunder aminnal, előnyösen ciklusos rövidszénláncú alkiléniminnel, különösen pirrolidinnql kezeljük, vízzel nem elegyedő, közömbös oldószerben, így toluolban, közömbös légkörben, radott esetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
