198913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-dihidro-10-dezoxo-11-aza-erithronolid-A származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198913 B 2 9. példa 4,6.13-O-T riacetil- 10-dihiro- 10-dezoxo-U-metil-11-aza-eritronolid A előállítása 5 g (11,53 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-metil-11-aza-eritronolid A 50 ml piridinnel készüli oldatához 50 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióclegyet 7 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót jég hozzáadásával leállítjuk, és a terméket kloroformos exirahálással a 8. példában leírtak szerint izoláljuk. Az egyesített szerves extraktumokal vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szárazra pároljuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 90:9:1,5 térfogatarányú elegyével végezzük. A kromatográfiásan homogén anyagot tartalmazó frakciókat (TLC, a fenti összetételű oldószerrendszerben R( = 0,337) egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, amorf anyag formájában, olvadáspontja 180—182 °C (Rf érték 0,337). IR-spektrum (KBr): 1740 (C = Ü, észter), 1715 (C = O, lakion), 1240 (OAc) cm'1; nC-NMR-spektrum (CDC13): 43,1 (q, NCH3), 173,5 (s, C = 0 lakion), 170,2, 170,1 és 169,1 ppm (s, acetátokC = 0-ja). 10. példa 1 l-N,4,6-Q-Triacetil-10-dihidro-10-dezoxo-11-aza-eritronolid A előállítása 5,0 g (11,9 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-critronolid A-t 50 ml piridinben a 8. példában leírtak szerint 50 ml ecetsavanhidriddel acelilezve cím szerinti nyersterméket kapunk. Az acetilezési reakciót 24 óra elteltével leállítjuk, a terméket szokásos módon, kloroformos extrakcióval elválasztjuk, és a kapott nyersterméket 50 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd az oldhatatlan cím szerinti terméket leszűrjük. 4,08 g (68,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 220 — 223 °C (Rf értéke 0,417). IR-spektrum (KBr): 1715 (C = 0, lakion és észter), 1605 (N-Ac) és 1240 (OAc) cm'1. ’H-NMR-spektrum (CD3OL>): 2,115 (s, 3H, N-Ac), 2,053 (s, 3H, 4-OAc), 2,040 (s, 3H, 6- OAc) ppm. 11. példa 10-Dihidro-lQ-dezoxo-l 1-metil-ll-aza-eritronolid A-hidrogén-klorid előállítása 4,34 g (10 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-metil-11-aza-eritronolid A-t 25 ml vízben szuszpendálunk, és a pH-i keverés közben 0,25 n sósavoldat cseppenkémi beadagolásával, 1 óra alatt 5,8-ra állítjuk. A tiszta reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül továbbkeverjük, szűrjük és liofilizáljuk. 4,48 g (95,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. ’H-NMR-spektrum (CD3OD): 2,03 ppm (s, 3H, N-CH3); Elemanalízis: számított: Cl: 7,45%, talált: Cl: 6,97%, A fentiek szerint eljárva, hidrogén-klorid helyett hidrogén-bromidot, ecetsavat, kénsavat, citromsavat, benzoesavat stb. használva állíthatjuk elő a lO-dihidro-10-dezoxo-ll-alkil-ll-aza-eritronolid A, és N- és/vagy N.O-szubsztituált származékaik megfelelő sóit. 12. példa 10-Dihidro-10-dezoxo-ll-metil-ll-aza-eritronolid A előállítása [(b) eljárási 1 g (2,38 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A-ból, 0,184 ml (2,38 mmól) 36%-os formaldehidből és 0,183 ml (4,77 mmól) 98- - 100%-os hangyasavból kiindulva, az 5. példában leírtak szerint eljárva, oldószerként 20 ml acetont használva 0,93 g (89,8%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. 13, példa 10-Dihiro-10-dezoxo-ll-etil-ll-aza-eritronolid A előállítása [(a) eljárás] 5 g (6,55 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-etil-11-aza-eritromoicin A-ból kiindulva, az 1. példában leírlak szerint eljárva 2,45 g (83,57%) cím szerinti vegyületet állítunk elő, amelynek fizikaikémiai állandói azonosak a 6. példa szerint előállított vegyületével. 14. példa H)-Dihidro-10-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-eritronolid A előállítása [(a) eljárási 5 g (6,44 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-eritromicin A-ból kiindulva, az 1. példában leírtak szerint eljárva 2,4 g (80,7%) cím szerinti vegyületet állítunk elő, amelynek fizikai-kémiai állandói azonosak a 7. példa szerint előállított vegyületével. 15. példa 6-O-Dezozaminil-lO-dihidro-lO-dezoxo-lletil-11-aza-eritronolid A előállítása 1 g (1,31 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-etil- 11-aza-eritromicin A-t 50 ml 0,25 mól/1 koncentrációjú sósavoldatban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokal 1 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal, és vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re lúgosítjuk, és háromszor 20 ml kloroformmal újraextraháljuk. A kloroformos extraktumokal vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket dietil-éterrel mossuk. 0,7 g (88,4%) cím szerinti vegyületet kapunk. ’H-NMR-spektrum: 2,24 ppm (s, 6H, N(CH3)2). A fentiek szerint eljárva, a 6-O-dezozaminil-10-dihidro-10-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-erit-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
