198913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-dihidro-10-dezoxo-11-aza-erithronolid-A származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198913 Ft 2 6,9 g (87,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 203 — 205 °C. Elemanalízis eredmények a C^HsgNjOQ öszszegképlet alapján: számított: C: 60,99, H: 9,90, N: 2,96%, talált: C: 60,63, H: 9,58, N: 4,36%. 4. példa 10-Dihidro- 10-deozoxo-l 1-metil-11 -aza-eritronolid A előállítása 10 g 3. példa szerint előállított vegyületből az 1. példában leírtak szerint eljárva 6,56 g (89,4%) dm szerinti vegyületet kapunk, amely azonos a 2. példa szerint előállított vegyülettel. 5. példa lÖ-Dihidro-10-dezoxo-l 1-metil- 11-aza-eritronolid A előállítása 1 g (2,38 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-azaerilronolid A 20 ml kloroformmal készült oldatához 0,184 ml (2,38 mmól) 36%-os formaldehidet és 0,183 ml (4,77 mmól) 98— 100%-os hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 24 órán keresztül állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük, kloroformmal mossuk és szárítjuk. 1,0 g (96,5%) cím szerinti nyersterméket kapunk. A terméket kloroformból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 208 — 210 °C. Vékonyrétegkromatográfiás Rf érték: 0,306. C-'H-NMR spektrum (CD3OD) 2,351 ppm (N - CH3). 6. példa 10-Dihidro-lQ-dezoxo-ll-etil-ll-aza-eritronolid A előállítása 5 g (11,92 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A 50 ml 96%-os elanollal készült oldatához 7 ml (120,5 mmól) acetaldehidel és 2,5 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet 2xl06 Pa nyomáson keverés közben 10 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, 20 ml etanollal mossuk, és az egyesített folyadékfázisokat csökkentett nyomáson kb. 30 ml térfogatra koncentráljuk. A reakcióé légyhez ezután 100 ml vizet és 50 ml kloroformot adunk, a pH-t 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal 4,5-re állítjuk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml kloroformmal újraextraháljuk. A vizes fázist vizes nátrium-hidroxid-oldallal pH 8,5-re lúgosítjuk, majd a kloroformos extrahálást háromszor 50 ml kloroformmal megismételjük. A^ egyesített kloroformos fázisokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,65 g (87,2%) cím szerinti nyersterméket ka[>unk, amelyet 10 ml dietil-éterben szuszpendáunk, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük, a csapadékot dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,2 g, kromatográfiás meghatározás szerint homogén dm szerinti vegyületet kapunk (vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,390), olvadáspontja 204 — 206 °C. 7, példa 10-Dihidro-lQ-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-eritronolid A előállítása ■*■6 g (14,30 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A 60 ml 96%-os etanollal készült oldatához 11,4 ml (157,31 mmól) propionaldehidet és 3,0 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 2,2xl06 Pa nyomáson 10 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva sűrű sziruppá koncentráljuk, majd a terméket pH-gradiens extrakcióval elválasztjuk. A reakcióelegyhez 100 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk, a pH-t 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal 4,5-re állítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml diklór-metánnal újraextraháljuk. A vizes fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 8,5-re lúgosítjuk, és az extrahálást egyszer 150 ml és kétszer 50 ml diklór-metánnal megismételjük. A pH 8,5 értéken nyert szerves extraktumokat egyesítjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva sűrű szuszpenzióvá koncentráljuk, a kivált kristályokat leszűrjük, diklór-metánnal mossuk és szárítjuk. 4,3 g (65,2%) kromatográfiásan tiszta dm szerinti vegyületet kapunk (vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,4115), olvadáspontja 212- -216 °C. 8. példa 4-O-Acetil-lO-dihidro-lO-dezoxo-ll-metil-ll-aza-eritronolid A előállítása 5 g (11,53 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-metil-ll-aza-eritronolid A 30 ml piridinnel készült oldatához 30 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül állni hagyjuk. Az acilezési reakciót jég hozzáadásával leállítjuk és a terméket pH 9,0 értéken háromszor 50 ml kloroformmal extrahálva elválasztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,4 g cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet 10 ml dietil-éterben szuszpendálunk, a szuszpenziói szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd szűrjük. 1,75 g (53,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 187 —189 °C (vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,564). IR-spektrum (KBr): 1725 (C = 0 (akton és észter) és 1235 cm'1 (OAc). ‘H-NMR spektrum (CD3OD: 2,343 (s, 3H, N-CH3), 2,052 (s, 3H, 4-OAc), 5,227 (d, 1H, 4-H) ppm-.-A fentiek szerint eljárva, de ecetsavanhidrid helyett propionsavanhidridet használva állítjuk elő a megfelelő 4-O-propionil-származékot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
