198913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-dihidro-10-dezoxo-11-aza-erithronolid-A származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198913 B

2

1. táblázat

(1) általános képletű új vegyületek gyulladásgátló aktivitása

Vegyület

n’Karragénnel indukált talp-ödéma patkányban Dózis p.o.

(mg/kg)

Gátlás

(%)

DE

4

50

29

AZER

6

50

29

AE

4

50

32

APR

5

50

25

ALA-3

5

50

34

AZER.HC1

5

50

38

D-PEN

4

50

28

acetil-szalicilsav

22

50

40

*n = csoportok száma (csoportonként 5 patkány)

DE = lO-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A (ismert vegyidet)

AZER = lO-dihidro-10-dezoxo-ll-metil-l 1-aza-eritronoliJ A

AE = lO-dihidro-10-dezoxo-ll-etil'll-aza-eritronoIíd A

APR = 10-dihidro-10-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-eritronolid A

A LA-3 = 4,6,13-lriacetil-10-dihidro-lÜ-dezoxo-l 1-metil-ll-aza-erilronolid A

AZER.HCl = lO-dihidro-10-dezoxo-ll-metil-l 1-aza-eritronolid-A-hidrogén-klorid

A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

1. példa

lfl-Dihidro-10-deozoxo-l 1-aza-eritronolid A előállítása (referencia példa)

100 g (136,06 mmól) 10-dihidro-I0-dezoxo-11-aza-eritromicin A, 750 ml 6 mól/1 koncentrá- 35 ciójú sósavoldat és 380 ml kloroform e legyét visszafolyató hűtő alatt 16 órán keresztül forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes oldat 40 pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5,0-re állítjuk, és háromszor 100 ml kloroformmal újraexlraháljuk. A fenti eljárást pH 8,5 értéken megismételjük, az extrahálást háromszor 250 ml kloroformmal végezzük. A pH 8,5 értéken nyert 45 kloroformos exlraktumokat vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.

53,77 g (94,2%) cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet 300 ml dietil-éterből átkristá- 50 lyosítunk.

34,45 g cím szerinti homogén termékei kapunk (vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) elemzés szerint, futtatóelegy: benzol, kloroform és metanol 40:55:5 lérfogatarányú elegye és ammó- 55 nia, Rf= 0,233), amelynek fizikai-kémiai állandói megfelelnek a J. Chcm. Soc. Perkin Trans. 1,

1881 (1986) irodalmi helyen megadott értékeknek.

2. példa

10-Dihidro-lQ-dezoxo-ll-metil-ll-aza-eritronolid A előállítása

10 g (13,35 mmól) azilromicin ((II) Rt jelen- 65

tése metilcsoport], 75 ml 6 mól/1 koncentrációjú sósavoldatot és 38 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alatt 48 órán keresztül forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázis pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 5,0-re állítjuk, és kloroformmal újraextraháljuk. A fenti eljárást pH 8,5 értéken megismételjük. A pH 8,5 értéken kapott kloroformos extraktumokat vákuumban kb. 10 ml-re koncentráljuk, és kristályosodni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük és szárítjuk.

4,7 g (81,2%) cím szerinti nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja kloroformból való átkrislályosítás után 208 — 210 °C.

Elemanalízis eredmények a C22H43NO7 öszszegképlet alapján;

számított: C: 60,94, H: 10,00, N: 3,23%,

talált:C: 60,72, H: 9,63, N: 2,96%.

3. példa

6-O-Dezozaminil-lQ-dihidro-lO-dezoxo-ll-metil-11-aza-eritronolid A előállítása

10 g (13,35 mmól) azitromicin 500 ml 0,25 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 15 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet ezután háromszor 75 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot 1 mól/1 koncentrációjú sósavoldatlal és vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat nátrium-hidroxidoldattal pH 10-re lúgosítjuk, és kloroformmal újraextraháljuk, A kloroformos extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd csökkenteti nyomáson szárazra pároljuk. A nyersterméket éterrel mossuk.

4