198913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-dihidro-10-dezoxo-11-aza-erithronolid-A származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198913 B ? A találmány tárgya eljárás biológiailag aktív lO-dihidro-10-dezoxo-l 1-aza-eritronolid A-származékok, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy számos antibiotikum alapvető antibiotikus aktivitása mellett gyulladásgátló tulajdonságokkal is rendelkezik. Ezt a tulajdonságot azonban leggyakrabban nem hasznosítják olyan gyulladásos folyamatok kezelésében, amelyeket nem patogén mikroorganizmusok okoztak, hogy elkerüljék a mikroorganizmusok rezisztenciájának túl gyors kialakulását, és az emberi szervezetnek e szerekkel szemben esetleg kialakuló túlérzékenységét. Ezért van szükség olyan vegyületekre, amelyek gyulladásgátló aktivitással rendelkeznek, egyidejű antibiotikus aktivitás nélkül. Ezek a vegyületek leggyakrabban olyan vegyületek, amelyek kémiai szerkezete nem hasonlít az antibiotikumok szerkezetéhez, vagy kivételes esetben antibiotikumok kémiai átalakításával állíthatók elő. így például ismertek a penicillinből származó D-penicillamin-származékok (Abraham és munkatársai: Nature 151. 107 (1943); és Ruiz-Torres: Arzneimittel- Forsch. 24, 914 (1974)]. Az eritromicin A-oxim Beckmann-féle átrendezésével, majd a kapott eritromicin A-iminoészter redukálásával állítható elő ismert módon a 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritromicin A [4.328.334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (5/1982); és Djokic és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1881 (1986)]. Ugyancsak a fenti irodalmi helyen ismertetik a (III) képletű vegyületet is. A kapott amint módosított Eschweiler-Clark eljárás szerint formaldehiddel, hangyasav jelenlétében reduktiven metilezve állítják elő az N-metil-11- -aza-10-dezoxo-11 -dihidro-eritromicin A-t [2.094.293. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás (Kobrehel és Djokic)], egy új, félszintetikus, 15-tagú azalakton gyűrűvel rendelkező makrolid antibiotikumot, amelyet azitromicin néven vetettek alá a klinikai vizsgálatoknak. A 4.464.527. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (8/1984) ismerteti a lO-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritromicin A N-etil- és N-(n-propil)-származékainak előállítására szolgáló eljárást, a fenti vegyületek szintén hatásos antibakteriális hatóanyagok. A szakirodalmat tanulmányozva megállapítottuk, hogy a találmány szerinti 10-dihidro-10-dezoxo-11-aza-eritronolid-származékok és ezek sói újak. A találmány tárgya egyrészt eljárás az (I) általános képletű 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A-származékok — a képletben R| jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport vagy 1 - 5 szénatomos alkanoilcsoport, R2, Rí és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1 — 5 szénatomos alkanoilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport és R2 —R4 jelentése hidrogénatom, (a) egy (II) általános képletű 10-dihidro-10- dezoxo-11-alkil-11-aza-eritromicin A-származékot — a képletben Rj jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2’ jelentése dezozaminilcsoport, Rí’jelentése kladinozilcsoport és R4’ jelentése hidrogénatom — egy vagy két lépésben hidrolizálunk, vagy (b) a (III) képletű 10 — dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A-t egy (IV) általános képletű alifás aldehiddel — a képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1 — 3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk, hangyasav vagy hidrogén és egy nemesfém katalizátor jelenlétében, vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt — R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, de legalább egyikük 1 — 5 szénatomos alkanoilcsoport, egy (a) vagy (b) eljárással kapott vegyületet — amelynek képletében R2 —R4 hidrogénatomot jelent — vagy egy (III) képletű vegyületet egy 1 — 5 szénatomos alifás sav anhidridjével acilezünk, és a fenti (a), (b) vagy (c) eljárások bármelyikével kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (a) eljárás szerinti hidrolízist egyetlen lépésben vagy két lépésben hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha a hidrolízist egyetlen lépésben kívánjuk végrehajtani, koncentrált szervetlen savakat használunk, inert oldószer, például kloroform jelenlétében, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 16-60 órán keresztül forraljuk, majd a terméket ugyanezen oldószerrel pH 8 és 9 közötti értéken extrahálva izoláljuk. Ha a hidrolízist két lépésben végezzük, akkor (i) a (II) általános képletű vegyületet híg szervetlen savval, szobahőmérsékleten, 10-20 órán keresztül hidrolizáljuk és a kapott (V) általános képletű 6-O-dezozaminil- 10-dihidro- 10-dezoxo-11-alkil-11-aza-eritronolid A köztiterméket — a képletben RL és R2’ jelentése a fent megadott — egy apoláros oldószerrel — például metilénkloriddal, kloroformmal vagy dietil-éterrel — extraháljuk, pH 9 és 11 közötti értéken, majd (ii) az így izolált (V) általános képletű köztiterméket az egyetlen lépésből álló hidrolízis fenti körülményei között hidrolizáljuk. A találmány szerinti (b) eljárás értelmében a (III) képletű vegyület reduktív alkilezését (bj) formaldehiddel, hangyasav jelenlétében, inert oldószerben, vagy (b2) egy (IV) általános képletű aldehiddel, hidrogén és egy nemesfém katalizátor jelenlétében, inert oldószerben végezzük. A találmány szerinti (bt) eljárás során a (III) képletű vegyületet 1 — 3 mólekvivalens feleslegben lévő formaldehiddel reagáltatjuk, legalább azonos mennyiségű hangyasav jelenlétében, inert oldószerben, például acetonban, halogénezett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
