198910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-piperazin-2-karbonsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 198910 B 14 Magyarázat a táblázathoz: a) Anionos mozgékonyság a nagyfeszültségű papirelektroforézisnél (4000 V, 72 V/cm, 0,2 M NaOC puffer, pH = 4,0, 5 20 perc) az L-glutaminsavéhoz = 1 viszonyítva. • b) A (IV) általános képletű halogénreagens telített, hidrogénezési művelet nincs. c) A reagenseket a visszafolyatás hőmér- 10 sékletén 2 órán ét melegítjük, a 12 órás 60-65 °C-os melegítés helyett. d) (IV) általános képletű reagensként borostyánkősav-anhidridet használunk. e) (IV) általános képletű reagensként ftál- 15 sav-anhidridet használunk. A találmány szerint előállított vegyületek antagonisták, a központi idegrendszerben az izgató hatású aminosav-receptorokra. Több ilyen, különböző típusú receptor van, 20 amelyek közül némelyik vagy mindegyik szorosan kapcsolódik a központi idegműködéshez. Az idegekre vonatkozó tudományos irodalomban a receptor három típusát ismertetik, ezek az N-metil-D-aszparginsav (NMDA), 25 a kainate (K) és a quisqualate (Q) receptorok. A találmány szerint előállított vegyületek ezekre a receptorokra differenciáltan hatnak, némelyik vegyület hatásosabb az NMDA receptorokra, míg mások a K vagy Q ,')0 receptorokra. Azok a vegyületek, amelyek az izgató aminosav-receptorokra hatnak, befolyásolják a természetes aminosav-közvetitő anyagok működését, és ezáltal befolyásolják a központi idegrendszer elektromos aktivitá- 35 sát. Abból a célból, hogy kiértékeljük az anyagok hatását az idegrendszer sejtjein (neuronokon) lévő aminosav-receptorokra, az anyagokat vizsgálhatjuk a spinális cord neuronokon, amelyek hasonló tulajdonságokkal bírnak, mint az agy idegsejtjei. Tipikusan béka vagy 4-8 napos patkány izolált spinális cordját használjuk, és a vegyületeket vizsgáljuk arra a képességükre, hogy hogyan befolyásolják a spinális neuronoknak izgató aminosavakkal vagy afferens rostok elektromos stimuláléséval előidézett aktivitását. A II. táblázat némely találmány szerinti vegyület relatív hatását szemlélteti, a mér ismert izgató aminosav-antagonistékéval összehasonlítva. A leghatásosabb előzetesen ismert NMDA-antagonisták a 2-amino-4-foszfono-pentánsav (AP5) és a 2-amino-7-foszfono-heptónsav (AP7) voltak, és a ^-D-glutamil-glicin (j-DGG) volt az egyik eddig ismert leghatásjsabb antagonistája a kamaténak és a quisqualatenak. A II, táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállított 3-[(i)-2-karboxi-piperazin-4-il]-propil-l-foszfonsav (CPP) sakkal hatásosabb antagonistája az NMDA-nak és a poliszinaptikus spinális ingerlésnek, n int akár az AP5, akár az AP7. A találmány szerint előállított vegyület, a 4-(4-bróm-benz->il)-piperazin-2,3-dikarhonsav (BBP) sokkal hatásosabb antagonistája a kainate és quisqualate által indukált depolarizációnak mint a ■tfDGG, és hatásosabb nyugtatószere a raonoszinaptikus ingerlésnek is. Az NMDA receptor-antagonisták görcsoldó hatásúnak mutatkoztak. Az ismert izgató aminosav-antagonisták között eddig az AP7 volt a leghatásosabb görcsoldó. A III. táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti CPP jelentősen erősebb görcsoldó hatással rendelkezik, mint az AP7, a vegyületeket egérben 3-merkapto-propionéttal előidézett görcsök ellen, vizsgálva. II. TÁBLÁZAT Szinaptikus ingerlés és aminosavval előidézett motoneuronális depolarizáció csökkentése izolált, félig kipreparált spinális ccrd-preparátumokban Kísérleti vegyület Konc. jUID Szinaptikus ingerlés U Aminosavval előidézet depolarizáció 2) %-os MS csökkenés PS NMDA K Q íDGG 700 24 l-0“.b l-0“’b 10“-b, AP5 2-27 -0-18“ 19-5“ 6-5“ 0-17b AP7 3-28 0-21» 19-8» 7-5» 0-25b CPP 0-5-28 003b 4.7b 5-lb CPS 500 6 32 BBP 100 24 8 4'3b 0-62b 0-4 7b 9
