198907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

21

HU 198907 B

22

alkalmazásával 8 óra hosszat, forraljuk. További 0,38 g foszforánt adunk az elegyhez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet ismét 8 óra hosszat forraljuk. Az oldószert ledesztillóljuk, a maradókot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk diklór-metán és metanol 95 : 5 arányú elegyével eluálva; 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában; (petroléter és dietil-éter 8 : 2 arányú elegyéböl átkristályositva). Olvadáspont: 146 - 148 “C; v.r.k. (diklór-metán/metanol 95 : 5) : Rf = 0,30.

V.r.k. (etil-acetát/metanol 9 : 1) : Rf = 0,38.

10. Példa

2-Dimetil-amino-metil-6-metil~(E)-4-[2- ~/3~ (1,1-dimetil-etoxi )-3-oxo-1 -properiil/-fenil]-l,4-dihidro-3,5-piridiridikarbonsav-dietil-észter-hidvogén-klocid

0,1 g 9. közbenső terméknek és 1 g kálium-karbonátnak 10 ml N,N-dimeti)-formamiddal készült szuszpenziójához 2,74 g terc-lmlil-bromidot adagolunk kis részletekben szobahőmérsékleten 4 óra alatt, erőteljes keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat kevertetjük, majd vízhez öntjük és etil-acetáttal extraháljuk; a szerves fázist vizzel alaposan kimossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk; igy 0,07 g olajos terméket kapunk. A kapott bázist HCl/MeOH-nak etil-éteres elegyével kezeljük; igy a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga szilárd termék formájában. Olvadáspont: 190 - 193 °C; v.r.k.

(etil-acetát/metanol 8 : 2) : Rf = 0.43.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Kijárás (I) általános képletű fenil-dihidro-piridindikarbonsav-észter- származékok és e vegyületek fiziológiásán megfelelő sóinak előállítására, a képletben

Rí

jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R2

jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Alk

jelentése metilén- vagy etiléncsoport,

R3 és R-j

jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Rs

jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Rs

jelentése 1-9 szénatomos alkilvagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport;

R7

jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

azzal jellemezve, hogy

a) az Alk szubsztituens helyében metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű fenil-dihidropiridin-dikarbonsav-észter-származékok előállítására - a képletben Rí - Rí jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - (II) általános képletű fenil-dihidro-piridindikarbonsav-származékot - a képletben X jelentése leszakadó csoport, R3 - R7 jelentése a fenti - R1R2NH általános képletű aminszármazékkul - a képletben Rí és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos - reagáltatunk, vagy

b) az Rí és/vagy R2 szubsztituens helyében hidrogéntől eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű transz vegyületek előállítására - Alk és R3 - R7 jelentése a tárgyi körben megadott -(IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí - Rs és Alk jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése bróm- vagy jódatom, CH2=CR7COíR6 általános képletű akril-észter-származékkal - a képletben Re és R7 jelentése a Iái gyi körben megadottal azonos - palládiumsó és szerves bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy

c) Alk szubsztituens helyében etiléncsopoztot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Ri - R7 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - (III) általános képletű vegyületet - a képletben R3 - R7 jelentése a fentiekben megadott - R1R2NH általános képletű aminnal vagy ennek sójával - a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - és formaldehiddel reagáltatunk, vagy

d) Re helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ri - Rs, R7' ép Alk jelentése a fentiekben megadott - észterezünk; vagy

e) (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rí - Rí és Alk jelentése a tárgyi körben megadott - PI13P = CR7- CO2R6 általános képletű trifenil-foszforánnal - a képletben Ph jelentése fenilcsoport, R6 és R7 jelentése a tárgyi kerben megadottal azonos - reagáltatunk, vagy

f) (X) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, Rs, Rs és R? jelentése a tárgyi körben megadott - (XVII) általános képletű diamino-észterrel - a képletben Ri, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, n értéke 1 vagy 2 - reagállat.unk,

majd kívánt esetben az (I) általános képleLű vegyületek S és/vagy R enantiomerjeinek előállítására a kapott (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz-izonierjét optikailag aktív savval rezolváljuk, majd

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13